非典型Miller Fisher綜合征2例

龔金鋒，蔡桂蘭，王瑞金，黃 光

Miller Fisher綜合征(Miller Fisher syndrome，MFS)是吉蘭-巴雷綜合征(Guillain Barré syndrom，GBS)的變異型，其以典型的三聯征為特征：眼肌麻痹、共濟失調和反射減低或消失。非典型MFS是MFS缺乏某些特征的表現形式，臨床發(fā)病率低。筆者總結分析首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院2018年3-4月收治的2例明確診斷的非典型MFS患者臨床資料，并結合相關文獻進行討論。

1 病例報告

病例1：患者男，52歲，因“視物成雙伴頭暈頭痛3 d，加重1 d”入院，10 d前曾上呼吸道感染，自服頭孢類及阿奇霉素治療。既往高血壓病史20余年。入院查體：雙側瞳孔散大，直徑約5 mm，對光反射明顯減弱，雙側眼球上視受限，右眼為著，雙側眼球外展不充分，左眼為著，雙眼水平復視，可見左視水平眼震。四肢肌力、肌張力正常，腱反射對稱正常，雙側深淺感覺對稱正常，共濟運動正常。血常規(guī)：白細胞10.87×109/L，GR% 81.4%，紅細胞5.62×1012/L，血紅蛋白177g/L，血小板366×109/L。腦脊液正常。肌電圖正常。頭MRI提示灶性腦白質脫髓鞘改變。血標本提示抗GQ1b抗體陽性(++)。診斷非典型MFS綜合征，予靜脈甲基強的松龍1 g沖擊治療5 d，患者頭暈頭痛及眼部癥狀明顯緩解，雙側瞳孔縮小至3.5 mm，對光反射靈敏，眼球運動較前充分，復視減輕，眼震消失。調整激素為強的松口服出院。2周后隨診，患者除仍有較輕的水平復視外，余癥狀基本消失。

病例2：患者女，38歲，因“視物成雙伴頭暈4 d”入院，起病前1周有可疑上呼吸道感染病史。入院查體示左眼上視欠佳，雙眼外展不充分，左側為著，雙眼上視、下視、左視均有復視，左視眼震(+)。雙足襪套樣感覺減退。四肢肌力、肌張力正常，雙側膝腱反射消失，雙側深淺感覺正常對稱，指鼻試驗及跟膝脛試驗穩(wěn)準，Romberg征陰性。腦脊液白細胞2.0×106/L，蛋白質70.51 mg/ml。肌電圖提示左側脛后神經F波潛伏期延遲。血標本提示抗GQ1b抗體陽性(+)。診斷為非典型MFS，予靜脈丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)，治療5 d，患者頭暈及眼部癥狀明顯減輕，雙眼眼動較前充分。2周后隨診患者僅有輕微的復視，但膝腱反射仍消失。

2 討 論

MFS是GBS的變異型，其以典型的三聯征為特征：眼肌麻痹、共濟失調和反射減低或消失，并在大部分病例中預后很好[1]，其診斷主要依賴于臨床表現。在神經系統癥狀出現前4周內有感染史、腦脊液蛋白-細胞分離及抗GQ1b抗體的存在均被認為是高度支持該診斷的特征[2]。在超過90%的MFS患者中可檢測到抗GQ1b抗體的存在[3]。MFS、伴有眼外肌麻痹的GBS、Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff's brainstem encephalitis，BBE)、急性眼肌麻痹(acute ophthalmoplegia，AO)是密切相關的疾病[2]?？笹Q1b抗體對這類疾病的診斷具有很高的特異性和靈敏性。該抗體在正常對照受試者中是不存在的，并且在不伴有眼肌麻痹的患者中也較少被發(fā)現[4,5]。

病例1無反射消失及共濟失調，病例2無共濟失調，從而導致最開始的診斷困難。第1例不伴有反射消失和共濟失調的雙側AO及瞳孔散大，可考慮的診斷很廣泛，包括腦干損傷(腫瘤、BBE、脫髓鞘性疾病等)、肌無力危象、GBS、MFS和肉毒中毒等，我們通過腦脊液分析、神經影像學及神經電生理檢查來排除這些病因，抗GQ1b抗體滴度增高證實了非典型MFS的診斷。第2例患者的臨床表現、上感病史及腦脊液蛋白-細胞分離提示了MFS的診斷，并通過血清抗GQ1b抗體陽性進一步證實。

眼肌麻痹不伴有共濟失調或反射消失，或不伴有任何一者均被認為是非典型MFS[6]。不典型MFS包括急性共濟失調性神經病變及不伴共濟失調的AO[7]。非常不典型的MFS形式僅表現為孤立的上瞼下垂或瞳孔散大[8]?？笹Q1b或抗GD1b IgG抗體的存在可以支持非典型MFS的臨床診斷。GBS分類專家組于2014年提出了MFS的新分類及診斷標準[9]，該診斷標準采取了核心臨床癥狀及支持特征的表述，提出經典型MFS需滿足以下核心臨床癥狀：眼外肌麻痹、共濟失調、腱反射減低/消失；支持性特征為：血清檢測到抗GQ1b抗體。對不具備經典三聯征的患者，如果相關臨床特征支持(前驅感染史、腦脊液蛋白-細胞分離、血清抗GQ1b抗體陽性)，亦可進行診斷。同時將非典型MFS依據臨床癥狀分為以下亞型：AO、急性共濟失調性神經病(acute ataxic neurophathy，AAN)、急性眼瞼下垂(acute ptosis，AP)、急性瞳孔散大(acute mydriasis，AM)等；而對于伴隨肢體無力的患者，則提示MFS與GBS重疊。

GQ1b神經節(jié)苷脂在人動眼、滑車、外展神經的髓外部分的結區(qū)高度富集[6]。因此，抗GQ1b抗體與這3對顱神經結區(qū)的磷脂特異性結合可能是MFS中眼肌麻痹發(fā)病機制的基礎。神經肌肉接頭(neuro musle junctions，NMJs)也已經通過體外研究證明是抗GQ1b抗體的潛在靶標之一。據報道，結合NMJs的抗GQ1b抗體可以誘導神經末梢釋放大量量化的乙酰膽堿，最終阻斷神經肌肉傳遞[10]。MFS中共濟失調的發(fā)病機制尚不是很清楚，一些研究支持共濟失調來源于本體感覺[11，12]。肌肉紡錘體或背根神經節(jié)受累也可能導致共濟失調，并且可能與反射減低/消失有關，肌肉紡錘體和背根神經節(jié)的免疫組化提示抗GQ1b抗體陽性[13，14]。

靜脈應用免疫球蛋白是緩解眼肌麻痹和共濟失調的治療手段[15]。Papanikolaou等[16]報道了1例急性雙側眼肌麻痹和瞳孔固定散大的MFS患者在接受靜脈免疫球蛋白治療后10周內恢復。本文病例2在靜脈注射免疫球蛋白后癥狀迅速好轉，在治療后兩周僅遺留輕微的復視及膝腱反射消失。徐和金等[17]對42例GBS患者應用大劑量甲基強的松龍沖擊治療，最終治愈10例(23.8%)，有明顯療效18例(42.8%)，有效9例(21.4%)，癥狀無明顯改善5例(11.9%)，從而認為糖皮質激素是治療GBS有效的措施之一。本文病例1在應用大劑量甲基強的松龍沖擊治療后癥狀得到明顯的改善，2周后僅遺留輕微的水平復視。

綜上所述，非典型MFS是MFS缺乏某些特征的表現形式，需綜合患者臨床特征、血清及腦脊液實驗室檢查結果進行臨床診斷，抗GQ1b抗體有助于支持難以解釋病例的診斷，靜脈免疫球蛋白治療可以加快恢復進程，糖皮質激素也是有效的治療措施。