胃黏膜低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變?cè)\斷和管理的研究進(jìn)展

顏學(xué)良 艾耀偉 郭明文 田玲蓉

三峽大學(xué)人民醫(yī)院(宜昌市第一人民醫(yī)院)消化內(nèi)科(443000)

胃癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤，全球死亡率僅次于肺癌[1]。盡管近年來(lái)胃癌的診斷率和5年生存率不斷提高，但其仍是全球最具挑戰(zhàn)性的惡性腫瘤之一[2]。1984年Ming等[3]提出胃黏膜異型增生是腸型胃癌發(fā)生前的終末階段，現(xiàn)已得到大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可。2000年引入上皮內(nèi)瘤變概念，并使用二級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)分為低級(jí)別和高級(jí)別[4-5]。高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(high-grade intraepithelial neoplasia, HGIN)惡變風(fēng)險(xiǎn)高，目前臨床上按早期胃癌標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行內(nèi)鏡切除或外科治療；而低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN)具有部分可逆性，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)低，故臨床和相關(guān)指南多推薦定期重復(fù)活檢或內(nèi)鏡下治療[6-7]。近年來(lái)，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展和臨床研究的不斷深入，LGIN在診斷和管理方面取得了一些新進(jìn)展，但目前針對(duì)LGIN的臨床管理仍缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，且活檢病理易導(dǎo)致病灶被低估。本文就胃黏膜LGIN診斷和管理的研究進(jìn)展作一綜述。

一、胃黏膜LGIN的定義

胃黏膜上皮內(nèi)瘤變(gastric intraepithelial neoplasia, GIN)是一種形態(tài)學(xué)上以細(xì)胞學(xué)和結(jié)構(gòu)學(xué)異常、遺傳學(xué)上以基因克隆性改變、生物學(xué)行為上以易進(jìn)展為具有侵襲和轉(zhuǎn)移能力的浸潤(rùn)性癌為特征的癌前病變[5]。其中，LGIN指病變局限于上皮層下1/3～1/2，相當(dāng)于胃黏膜輕-中度異型增生；而HGIN指病變擴(kuò)展至上皮層上2/3甚至全層，相當(dāng)于胃黏膜重度異型增生和原位癌。2000年維也納分類將原位癌、黏膜內(nèi)癌、可疑浸潤(rùn)癌等較易出現(xiàn)分歧的病變歸于HGIN范疇[8]。同時(shí)臨床上有較多醫(yī)師將腺瘤與GIN混淆，雖然兩者均有上皮異常增生或細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常，但腺瘤是與基礎(chǔ)炎癥無(wú)關(guān)的局限性息肉樣病變，無(wú)論病變是否帶蒂、扁平還是凹陷；而GIN是炎癥相關(guān)的腫瘤性病變[9]。

二、 胃黏膜LGIN的臨床特征和演變

LGIN多見(jiàn)于男性，平均發(fā)病年齡為61.35歲，最常見(jiàn)于胃竇部[10-11]。LGIN的發(fā)生具有一定規(guī)律性，即多數(shù)患者經(jīng)慢性非萎縮性胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸上皮化生發(fā)展為L(zhǎng)GIN，期間持續(xù)的炎癥刺激、長(zhǎng)期幽門螺桿菌(Hp)感染、不良飲食習(xí)慣是其發(fā)生的重要因素[12]。臨床上LGIN患者往往僅有惡心、胃部不適等一般消化道癥狀，缺乏特征性臨床表現(xiàn)，確診有賴于嚴(yán)格的內(nèi)鏡檢查和組織活檢。

LGIN是一種可逆性病變，國(guó)外大型隨訪研究[13]表明，LGIN的自然消退率為38%～75%，持續(xù)存在者占19%～50%；10～48個(gè)月內(nèi)有0～15%的LGIN進(jìn)展為HGIN或胃癌[14]。一項(xiàng)荷蘭的研究[15]通過(guò)對(duì)7 616例LGIN和562例HGIN患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)LGIN中胃癌年發(fā)病率為0.6%，HGIN為6%。GIN病變出現(xiàn)后，胃其他部位同步癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相應(yīng)增高[16]。Rugge等[17]對(duì)90例LGIN患者實(shí)施內(nèi)鏡隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均每52個(gè)月有53.3%的病變消退。吳蓓等[18]通過(guò)對(duì)346例LGIN患者(檢出率1.1%)進(jìn)行1～10年的跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)輕、輕-中、重度LGIN消退率分別為 78.7%、60.5%和51.0%，癌變率則分別為0.45%、10.5%和14.3%。上述研究提示LGIN具有癌變潛力，但其檢出率和惡變率較低，跟蹤隨訪是目前重要的監(jiān)測(cè)手段。

三、 胃黏膜LGIN的診斷

1. 胃黏膜LGIN的內(nèi)鏡診斷：普通白光內(nèi)鏡可直接觀察病灶整體，了解病灶大小、肉眼形態(tài)、病灶顏色以及有無(wú)潰瘍、出血等，常作為內(nèi)鏡精查的第一步。LGIN常見(jiàn)于黏膜隆起(巴黎分型Ⅱa-黏膜平坦隆起型)、表面光滑、發(fā)白的病灶，而病灶凹陷、發(fā)紅、表面結(jié)節(jié)多提示HGIN或胃癌[19]。窄帶成像技術(shù)聯(lián)合放大內(nèi)鏡(NBI-ME)、(電子)染色內(nèi)鏡、富士能智能分光染色內(nèi)鏡(FICE)、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(CLE)等增強(qiáng)內(nèi)鏡技術(shù)可通過(guò)放大或強(qiáng)化病灶，更清晰地觀察黏膜表面微細(xì)結(jié)構(gòu)。Kikuste等[20]的系統(tǒng)綜述顯示，NBI-ME診斷GIN的敏感性、特異性、診斷優(yōu)勢(shì)比(DOR)分別為90%、83%和47.61%。寇繼光等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，染色內(nèi)鏡結(jié)合黏膜切除術(shù)能提高GIN和早期胃癌檢出率。國(guó)外研究已證明，CLE、FICE能提升LGIN、HGIN、早期胃癌診斷的敏感性和特異性[22-23]。此外，近年來(lái)藍(lán)激光內(nèi)鏡(blue laser imaging， BLI)、細(xì)胞內(nèi)鏡(endocytoscopy， ECS)、拉曼光譜內(nèi)鏡等內(nèi)鏡技術(shù)亦逐漸投入臨床。Bergholt等[24]發(fā)現(xiàn)拉曼光譜內(nèi)鏡診斷GIN的敏感性和特異性分別為83.33%和95.8%，診斷胃癌分別為84.91%和95.57%。ECS診斷早期胃癌和GIN亦有較高的準(zhǔn)確性[25]。增強(qiáng)內(nèi)鏡聯(lián)合靶向活檢對(duì)LGIN的診斷價(jià)值仍需進(jìn)一步研究論證，若能找到LGIN的內(nèi)鏡下特異性物質(zhì)，將極大地提高活檢準(zhǔn)確性。

2. 胃黏膜LGIN鉗夾活檢病理與術(shù)后病理的差異：Kim等[26]對(duì)273例活檢病理確診為L(zhǎng)GIN的病例行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)，術(shù)后證實(shí)75.8%的病例術(shù)后病理與活檢病理一致。Lu等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下鉗夾活檢(EFB)與ESD病理診斷的符合率為68.92%,差異率為31.08%。崔建芳等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，EFB診斷為L(zhǎng)GIN的20例患者中有12例內(nèi)鏡切除后提示病理進(jìn)展，其中7例診斷為HGIN，5例為早期胃癌；EFB診斷為HGIN的65例患者中，內(nèi)鏡切除后38例病理診斷升級(jí)(早期胃癌)，4例診斷為L(zhǎng)GIN，EFB病理與術(shù)后病理的總體差異率為55.1%。Jeon等[29]的研究顯示EFB與ESD切除標(biāo)本的組織學(xué)符合率為81.1%，這一數(shù)據(jù)雖高于其他研究，但仍存在差異性。由此可見(jiàn)，EFB病理診斷并非完全準(zhǔn)確，可能漏診LGIN中的HGIN或胃癌，且國(guó)內(nèi)外研究結(jié)論差異較大。究其原因，可能有以下幾點(diǎn)：①某些部位難以精確取材，如胃底近賁門部、胃角體側(cè)等；②EFB標(biāo)本往往取材不深，通常只包括黏膜上皮、固有層，很少能取到黏膜肌層，易致抽樣誤差；③部分LGIN病灶可出現(xiàn)周邊同步癌；④操作醫(yī)師對(duì)GIN的認(rèn)知程度、病理醫(yī)師的診斷水平均會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，提高EFB標(biāo)本的深度和質(zhì)量、對(duì)可疑病變采取多點(diǎn)活檢，理論上可提高病理符合率。值得指出的是，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)使用大口徑活檢鉗并不能提高活檢病理一致性[29]。

四、胃黏膜LGIN的臨床管理

1. 胃黏膜LGIN的危險(xiǎn)因素：Jung等[12]根據(jù)修訂后的維也納分類，在一項(xiàng)LGIN和HGIN病灶的內(nèi)鏡特點(diǎn)、病理特征和免疫表型差異的評(píng)估研究中，確定病灶大小、顏色變化和潰瘍，以及胃炎周圍黏膜情況和黏蛋白6(MUC6)陽(yáng)性表達(dá)是LGIN惡性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。日本研究者認(rèn)為病灶大于2 cm或病灶凹陷是LGIN進(jìn)展為癌癥的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]。國(guó)內(nèi)肖強(qiáng)等[31]發(fā)現(xiàn)病灶>15 mm、凹陷、異型增生性腸化生、Hp-CagA陽(yáng)性是影響胃黏膜LGIN轉(zhuǎn)歸的因素。此外，患者年齡>45歲、胃癌家族史、胃癌高發(fā)地區(qū)人群、手術(shù)后殘胃等亦被認(rèn)為是LGIN進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[4,29,32]。

2. 胃黏膜LGIN的隨訪策略：LGIN惡性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)性較低，一些研究者推薦對(duì)低危LGIN每年行內(nèi)鏡檢查并再次活檢[15,31,33]。歐洲指南提倡隨訪密度為初次間隔3個(gè)月，當(dāng)兩次內(nèi)鏡多點(diǎn)取材隨訪陰性時(shí)，可間隔6個(gè)月進(jìn)行隨訪[6]。而美國(guó)消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ASGE)指南[34]和英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)指南[11]對(duì)LGIN的管理更為積極，建議在保證手術(shù)安全的前提下，將病灶盡可能切除以獲得更準(zhǔn)確的組織學(xué)診斷；若隨訪1年后病灶仍未消退，推薦內(nèi)鏡下干預(yù)。王宇菲等[35]回顧性分析某醫(yī)院5年間行ESD/內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(EMR)治療的151例LGIN患者，發(fā)現(xiàn)50～80歲的患者占比最高，病變以胃竇部最常見(jiàn)，術(shù)前30例患者末次病理升級(jí)為HGIN；38.41%的患者術(shù)后病理無(wú)變化，該組平均病變時(shí)間為5.78個(gè)月。故推薦對(duì)活檢診斷為L(zhǎng)GIN的患者，1～2周內(nèi)同部位再次活檢以排除HGIN，3個(gè)月內(nèi)再次復(fù)查病理，若無(wú)進(jìn)展，6個(gè)月后再?gòu)?fù)查，自診斷起1年后仍為L(zhǎng)GIN，建議內(nèi)鏡下干預(yù)治療。因此，推薦“2周內(nèi)于相同部位復(fù)取活檢，若無(wú)進(jìn)展，可每間隔3個(gè)月復(fù)檢1次，1年無(wú)消退則行內(nèi)鏡干預(yù)治療”的方案作為低危LGIN患者較為嚴(yán)格的隨訪策略。

3. 胃黏膜LGIN的內(nèi)鏡治療：LGIN的內(nèi)鏡下治療既能為其獲得更為準(zhǔn)確的病理診斷，亦可作為L(zhǎng)GIN病變的治愈手段。但若對(duì)所有LGIN均進(jìn)行內(nèi)鏡下治療，會(huì)帶來(lái)較高的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致醫(yī)療資源浪費(fèi)，且有出血、穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[36]。研究[26]顯示病灶大于2 cm或病灶無(wú)發(fā)白且伴自發(fā)出血是行ESD治療的指征。LGIN病灶出現(xiàn)凹陷、紅斑、小管或絨毛組織學(xué)結(jié)構(gòu)等改變亦為需行內(nèi)鏡下干預(yù)的征象[2]。同時(shí)患者年齡、個(gè)人家族史、生活環(huán)境等需作為內(nèi)鏡治療的考慮因素。目前LGIN的內(nèi)鏡治療方式主要包括內(nèi)鏡下切除和內(nèi)鏡下?lián)v毀，前者主要推薦ESD[6]。ESD對(duì)于LGIN病灶有較高的整體切除率[37]，術(shù)后出血和穿孔發(fā)生率分別為6.2%和0.7%[26]。內(nèi)鏡下?lián)v毀包括氬離子凝固術(shù)(APC)、射頻消融術(shù)、高頻電凝技術(shù)、微波凝固治療、鈥激光治療等，主要用于處理內(nèi)鏡下無(wú)法整體切除的病灶[38]。國(guó)內(nèi)研究[39]顯示，單次APC治療LGIN術(shù)后1個(gè)月復(fù)查有效率為81.8%。國(guó)內(nèi)令狐恩強(qiáng)等[40]率先開(kāi)展了LGIN 的射頻消融術(shù)治療研究，結(jié)果顯示其有效率達(dá)91.3% ，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

4. 胃黏膜LGIN相關(guān)Hp根除和術(shù)后管理：Hp感染是重要致癌因素[4,16]，有研究[41]指出根除Hp可改善萎縮，但不能改善腸化生。Han等[42]回顧性分析了148例Hp感染陽(yáng)性LGIN患者，發(fā)現(xiàn)根除Hp后LGIN的消退率增加，ESD術(shù)后GIN和胃癌發(fā)生率下降。同時(shí)，根除Hp也是阻止LGIN進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)[43]。歐洲指南[6]和ASGE[34]建議術(shù)前或術(shù)后應(yīng)行Hp根除治療，術(shù)后推薦隨訪6～12個(gè)月，監(jiān)視和篩查異時(shí)性病變。有研究[44]指出內(nèi)鏡切除術(shù)后異時(shí)性胃癌的發(fā)生在第8～10年進(jìn)入穩(wěn)定期。總之，根除Hp可降低LGIN的進(jìn)展率和術(shù)后異時(shí)性胃癌的發(fā)生率，但仍需大量多中心、前瞻性研究加以證實(shí)。

5. 其他：有研究[45]報(bào)道中藥胃復(fù)春與葉酸聯(lián)用在緩解LGIN患者臨床癥狀和逆轉(zhuǎn)部分LGIN方面有效。

五、結(jié)語(yǔ)

LGIN是胃癌的癌前病變，制訂嚴(yán)格的隨訪策略，把握好內(nèi)鏡干預(yù)指征，對(duì)LGIN的診斷和管理至關(guān)重要。盡管近年來(lái)在LGIN的診斷和管理方面取得了一些積極進(jìn)展，但目前LGIN的演變機(jī)制仍未闡明，對(duì)其臨床管理缺乏明確的指導(dǎo)方案。LGIN與Hp感染和術(shù)后異時(shí)性胃癌的關(guān)系亦需進(jìn)一步研究。