胃小間質瘤的自然轉歸和手術預后研究

楊 澤 范曉通 郭 萌 趙 芯 黃 蕊 劉志國

空軍軍醫(yī)大學西京消化病院(710032)

胃腸道間質瘤(GIST)是一類胃腸道間葉組織源性的腫瘤，起源于Cajal間質細胞，具有惡性潛能，可發(fā)生于胃腸道的任何區(qū)域。GIST的發(fā)病率為每年10/107～15/107[1]，最常發(fā)生的部位為胃部(60%～70%)，其次為小腸(20%～30%)、結腸(5%)、食管(<5%)[2]。GIST通常起源于固有肌層，少部分起源于黏膜肌層，外觀呈圓形或梭形，在內鏡下表現(xiàn)為被覆正常黏膜平滑凸起。GIST是一種根治性較差的腫瘤，早年甚至有文獻報道，患者接受外科切除后，約54%的患者局部復發(fā)或轉移[3]；最近，一項納入28項研究的meta分析顯示，GIST行腹腔鏡和開腹手術的遠期復發(fā)率分別高達4.3%和9.75%[4]。對于GIST，選擇提早進行手術還是定期隨訪監(jiān)測，一直存在爭議[5-8]。直徑<2 cm的GIST被稱為小GIST，小GIST本身是腫瘤的低風險形式還是具有惡性潛能，目前結論仍不明確。本文就近年胃小GIST的自然轉歸和手術預后的研究作一綜述。

一、胃小GIST的自然轉歸

有研究發(fā)現(xiàn)，術后病理檢查或尸檢顯示，中年人的胃小GIST檢出率為10%～35%；多數(shù)胃小GIST起源于固有肌層、伴有KIT或PDGFRA基因突變，免疫組化染色常KIT陽性[9]。大部分胃小GIST生物學行為呈惰性，不會進展為臨床顯性GIST。有研究[10-11]顯示，胃小GIST增殖活性很低，腫瘤細胞呈良性生物學特征，尤其是直徑<1 cm的GIST，其增殖活性更低。但胃小GIST也存在惡變高風險的可能[12]。

Gill等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，1例直徑1.5 cm、內鏡超聲(EUS)低危的胃小GIST患者隨訪40個月后，腫瘤體積已增至2 cm并呈EUS高危特征。Kim等[14]的研究對19例GIST患者中位隨訪15個月，其中16例初始直徑≤2 cm、EUS低危表型者的腫瘤體積明顯增大或出現(xiàn)超聲特征改變，62.5%的患者EUS風險分級由低危變?yōu)楦呶＃?3.8%術后改良NIH風險分級為中高危。Gao等[15]對69例EUS診斷為胃小GIST患者進行了回顧性分析，其中94.2%的患者初始EUS特征屬于低危或極低危。平均隨訪29個月后，16例(23.3%)患者的腫瘤體積明顯增大，其中僅1例初始EUS風險為高危；68.8%(11/16)接受了切除，術后病理診斷均為GIST；54.5%(6/11)接受切除者的EUS風險分級由低危變?yōu)楦呶＃?6.4%(4/11)術后改良NIH分級為中危。

目前，GIST自然轉歸的研究存在一些方法學缺陷，如EUS對病變大小的評估取決于超聲胃鏡的切面，很難保證大小的客觀性；EUS的高危表型也存在一定程度的誤差；同時，GIST的確診需術后病理來確定，疑診胃小GIST患者在病情未進展時多不會選擇手術治療，從而無法確診為GIST，而接受手術者的腫瘤大小或超聲特征往往已發(fā)生了改變，故此類研究無法得到胃小GIST實際出現(xiàn)進展的概率。

二、胃小GIST外科切除的預后

手術切除是治療胃GIST的主要方法，手術應力求達到腫瘤完整切除、切緣組織學陰性、避免腫瘤破裂，切除方式主要有局部切除、部分胃切除、全胃切除、聯(lián)合臟器切除等。針對合并有EUS高風險特征的小GIST，手術主要選擇局部切除[5-6,16]。Shen等[17]對22例胃小GIST患者(其中72.7%屬于改良NIH分級極低?；虻臀?行局部切除，術后平均隨訪38.5個月，僅1例改良NIH高?；颊邚桶l(fā)。Wang等[18]對33例胃小GIST患者行局部切除，其中32例為極低危，1例為低危，術后隨訪6年，無患者復發(fā)。Lee等[19]對193例GIST患者行外科局部切除，整體中位隨訪36個月，其中胃小GIST患者17例(16例改良NIH分級極低危)，僅1例患者(改良NIH分級極低危)術后12個月復發(fā)。若胃小GIST位于賁門附近，局部切除有可能造成賁門處狹窄，故可考慮采用近端胃部分切除術，但需慎重，可能使患者無法控制胃液反流，容易導致長期的反流性食管炎，術后需服用抑酸藥物以緩解癥狀。而長期使用抑酸藥物又可能會造成營養(yǎng)物質吸收不良、胃腸感染、高胃泌素血癥等一系列不良反應。因此，對于胃小GIST患者，應盡量保留賁門，提高患者生活質量。

雖然外科手術治療胃小GIST的中遠期預后比較好，但也存在一些問題。傳統(tǒng)開腹手術對患者造成的創(chuàng)傷較大。而腹腔鏡手術雖然創(chuàng)傷相對較小，但對于一些特殊部位的腫瘤如胃食管連接部、胃后壁等操作起來存在困難；且由于技術缺陷，對于壁內生長的小GIST，從胃壁外側很難準確定位病灶，常需借助內鏡的幫助，增加了手術的復雜性和成本。

三、胃小GIST內鏡切除的預后

內鏡處理胃小GIST是一種新興的治療方法，因其微創(chuàng)性、不改變解剖結構而迅速被患者所接受。除GIST外，胃內黏膜下腫瘤還包括平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤等，術前難以準確判斷其性質。EUS對病變層次的判斷較好，但并不能明確其性質[20]。即使聯(lián)合穿刺，對梭形細胞腫瘤的判斷也較為困難[21]。因此外科切除的收益勢必被GIST在黏膜下腫瘤的比例所稀釋。此外，由于GIST較少侵犯淋巴結，外科局部切除胃小GIST與內鏡下局部切除的性質一致，如切除范圍相似，兩者的效果可能無明顯差異。

內鏡下切除GIST的常見方法包括內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection, ESD)、內鏡下全層切除術(endoscopic full-thickness resection, EFTR)、內鏡下肌層挖出術(endoscopic muscularis excavation, EME)、內鏡經(jīng)黏膜下隧道切除術(submucosal tunneling endoscopic resection, STER)、內鏡下挖出術(endoscopic enucleation, EEN)、非暴露內鏡下胃壁翻轉術(non-exposed endoscopic wall-inversion surgery, NEWS)等[22-28]。各種方法的適應證既有部分重疊，又有一定差異。經(jīng)典的ESD較少用于黏膜下病變的治療，通常局限于穿孔風險小的黏膜層或固有肌層淺層的病變；而對固有肌層深層、穿孔風險大的病變多采用保留黏膜的處理方式，如EEN技術。EFTR主要針對固有肌層深層的病變，但本身并未強調合理的穿孔解決方式。STER技術在黏膜下層和固有肌層之間建立了一個隧道，整個手術操作在隧道里進行，可保存黏膜的完整性，減少穿孔、感染等不良事件的發(fā)生風險，加快傷口的愈合，但由于解剖結構的關系，在胃部創(chuàng)造隧道存在一定困難。 NEWS是一種較為新穎的腹腔鏡胃鏡聯(lián)合手術方式，首先在腹腔鏡下用超聲刀沿腫瘤漿膜層面切開，將腫瘤及其周圍組織和填塞進去的紗墊一起內翻縫合，再通過內鏡完整切除腫瘤，切除后的創(chuàng)面以鈦夾封閉，最后經(jīng)口取出腫瘤；該技術極大程度上避免了胃內容物流至腹腔，可有效減少醫(yī)源性感染和腫瘤播散的可能性。

Joo等[29]對90例GIST患者(50%屬于極低危)采用多種內鏡下治療方式切除腫瘤，平均隨訪46個月后，僅1例中危風險的小GIST患者術后14個月復發(fā)。Zhang等[30]對229例直徑<4 cm的GIST患者采用內鏡下治療，其中147例為極低危，平均隨訪57個月后，無一例患者出現(xiàn)局部復發(fā)、遠處轉移或GIST相關性死亡。一系列研究已證實，與外科手術相比，內鏡治療胃小GIST可保留完整的胃壁，兩者預后無明顯差異，且內鏡切除具有術中出血量少、手術時間短、醫(yī)療費用低、術后疼痛小等優(yōu)點[17-18,31-32]。Meng等[32]的研究分別給予126例胃小GIST患者ESD和腹腔鏡手術，結果顯示內鏡組住院時間、手術時間、術后出血等方面明顯優(yōu)于腹腔鏡組，而兩者的中遠期預后、無病生存時間等均無明顯差異。Feng等[31]比較了開腹手術和內鏡切除治療90例胃小GIST患者的療效，結果顯示內鏡組手術時間明顯縮短、術中出血少、術后胃腸功能恢復快，疼痛小、住院費用低；而兩組的住院時間、并發(fā)癥發(fā)生率、中遠期預后等無明顯差異。

但內鏡治療也存在一些問題，如技術復雜、對醫(yī)師水平的要求較高、并發(fā)癥較多、術中易穿孔等。此外，除傳統(tǒng)ESD技術，目前大多內鏡治療均存在一個共性問題，即需要保留完整黏膜以封閉穿孔創(chuàng)面，腫瘤邊界難以確認，故術后病理無法評估是否為R0切除，對術后殘留還是復發(fā)的判斷帶來了困難。理論上而言，內鏡下治療容易損傷腫瘤假包膜，對于質地較軟的病變在操作過程中容易造成破裂，有引起腫瘤細胞播散的風險。在外科手術的既往研究中，腫瘤破裂本身就是高危因素，但胃小GIST的內鏡下處理是否具有同等的風險目前尚未明確。

四、指南推薦

目前，國內外均已制定針對胃小GIST的診療策略。我國共識(2017版)指出，胃部最大直徑≤2 cm的無癥狀疑診GIST，應根據(jù)EUS確定風險分級，危險因素為邊界不規(guī)整、強回聲、潰瘍和異質性。如合并危險因素，考慮切除；如無危險因素，可定期行EUS復查，間隔一般為6～12個月。特殊部位的GIST，如胃食管結合部，考慮到腫瘤一旦增大，行保留賁門功能手術的難度亦相應增加，應積極切除[6]。NCCN指南建議：對于胃小GIST應先行超聲內鏡引導下細針穿刺活檢術(EUS-FNA)或影像學檢查，伴有EUS高危因素(邊界不規(guī)則、囊腔、潰瘍、強回聲灶、異質性)者應接受完整的外科切除，不存在EUS高危因素者行內鏡或影像學定期復查(但未給出具體復查時限)[16]。兩部指南的建議總體上較為一致，但對EUS高危因素的認定、隨訪時限、隨訪手段等稍有差異。

五、討論與展望

目前，圍繞GIST的研究仍有許多問題值得探索。如術后隨訪的時間，解決這一有爭議的問題須考慮多方面的因素。一方面，GIST復發(fā)風險與腫瘤大小、核分裂象計數(shù)、腫瘤部位等因素密切相關，許多GIST術后風險評估系統(tǒng)均以此作為標準，將GIST復發(fā)風險評為極低危、低危、中危、高危[16,33]。D’Ambrosio等[34]發(fā)現(xiàn)，極低危患者的復發(fā)率為2.4%，低危患者為9.6%，中危患者為41.2%，高?；颊邽?9.8%。另一方面，隨訪時間主要取決于GIST術后復發(fā)時間以及相應的人群比例。一項納入1 625例患者的大型隊列研究[35]顯示，復發(fā)的GIST患者多為中高危(改良NIH)，約70%發(fā)生于術后5年內，20%發(fā)生于術后5～10年， 5%發(fā)生于術后10～15年，5%發(fā)生于術后15～20年。由此可見，筆者認為：①對于中高?；颊撸紤]到GIST復發(fā)的時間跨度長，且無證據(jù)顯示超過某段時間后患者絕對不會復發(fā)，但主要集中于5年內，故建議應術后前5年每3～6 個月隨訪1 次，5年后每年隨訪1次，直至終身。②對于極低危和低危患者，考慮到較低的復發(fā)率，可每6～12個月隨訪1次，持續(xù)5年。此外，患者自身的預期壽命、心理壓力、經(jīng)濟能力等也會影響實際隨訪的實施。

因部分GIST可來源于黏膜肌層，對保留黏膜的內鏡下治療，其安全性仍受到質疑。但據(jù)筆者的經(jīng)驗，起源于黏膜肌層的病例總體非常少見，就我院內鏡中心而言，目前已有超過145例GIST實施了內鏡下切除，僅1例起源于黏膜肌層；且術前通過EUS檢查可明確病變起源于黏膜肌層。對起源于黏膜肌層的病變，因術中穿孔的概率非常小，因此一般無需保留黏膜。

此外，對于胃小GIST惡性潛能的預測，多數(shù)指南基于腫瘤大小和核分裂象計數(shù)，但實際上這些指南中核分裂象計數(shù)多基于腫瘤切除后的分析，缺乏真正意義上的無手術干預的“自然預后”數(shù)據(jù)，因此，內鏡下發(fā)現(xiàn)胃小GIST時，其實并不能根據(jù)核分裂象計數(shù)進行決策，仍應根據(jù)腫瘤大小和EUS風險分級進行評估。但即使直徑<2 cm，EUS低危的腫瘤仍可表現(xiàn)出明顯的惡性潛能，未來還需發(fā)展先進的評估手段以更準確地預測GIST的生物學行為。在手術治療方面，目前關于外科手術和內鏡下治療胃小GIST的預后比較的研究多為回顧性分析，隨訪時間仍較短，病例選擇存在偏倚，證據(jù)等級較低，這是內鏡治療一直未正式列入主流GIST指南治療方案的重要原因之一。未來還需行更多大樣本量、前瞻性、隨機對照試驗以明確內鏡治療GIST的遠期預后。