嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎研究進(jìn)展

晉 弘 趙 威 王邦茂

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科(300052)

嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎(eosinophilic esopha-gitis, EoE)是一種由免疫介導(dǎo)的慢性疾病，一般認(rèn)為與食管對(duì)過敏物質(zhì)的免疫炎性反應(yīng)有關(guān)，主要病理學(xué)表現(xiàn)為食管黏膜層大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。成人患者臨床表現(xiàn)主要為吞咽困難、食管狹窄、食物嵌頓以及反流樣癥狀；兒童則主要表現(xiàn)為拒食和營(yíng)養(yǎng)不良[1]。經(jīng)過近30年的臨床病理學(xué)研究，目前國(guó)際消化學(xué)界認(rèn)為EoE是一種獨(dú)立的、局限于食管的疾病，具有非常重要的臨床意義。隨著各種檢查技術(shù)的進(jìn)步以及新的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的問世，人們對(duì)EoE的認(rèn)識(shí)也逐步深入。本文就近年來EoE的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要介紹。

一、流行病學(xué)

EoE是一種全球性疾病，但地區(qū)分布并不均衡，在北美和南美、東歐和西歐以及澳大利亞可見大量病例，亞洲(包括中東地區(qū))病例數(shù)相對(duì)較少。近20年來，EoE患病率顯著增高[2]，據(jù)報(bào)道，美國(guó)某地EoE患病率從1991—1995年的0.35/10萬(wàn)上升至2001—2005年的9.45/10萬(wàn)，增幅近30倍[3]。最新文獻(xiàn)報(bào)道EoE年發(fā)病率為(5～10)/10萬(wàn)，年患病率為(0.5～1)/1 000，且其發(fā)病率和患病率增高并不能完全用臨床對(duì)該病認(rèn)識(shí)的深入和檢查手段的完善加以解釋[4]。EoE可發(fā)生于任何年齡段的人群，但在兒童和50歲以下成年人中更為常見。男性發(fā)病率高于女性，男女比例約為(3～4)∶1。

關(guān)于EoE發(fā)病率增高的原因，目前認(rèn)為總體上是與環(huán)境因素有關(guān)。EoE的危險(xiǎn)因素及其具體作用機(jī)制迄今尚未完全明確，已知的可能危險(xiǎn)因素包括幽門螺桿菌(Hp)感染率降低、抗菌藥物早期暴露等。此外，有研究表明EoE在干冷地區(qū)和農(nóng)村更為常見，同時(shí)也可能與結(jié)締組織病和自身免疫性疾病有關(guān)。

二、自然史

正確認(rèn)識(shí)EoE的疾病進(jìn)程有助于臨床醫(yī)師選擇合適的治療方案并對(duì)臨床療效進(jìn)行預(yù)測(cè)。早自20世紀(jì)90年代起，大量臨床研究開始采用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)、飲食療法、糖皮質(zhì)激素以及食管擴(kuò)張等不同方式治療EoE并評(píng)估其療效?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)年齡因素與EoE的臨床療效和預(yù)后密切相關(guān)。此外，許多研究表明EoE是一種慢性病，表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和相關(guān)內(nèi)鏡特征持續(xù)存在。一直以來，研究者們都在猜測(cè)EoE是否與其他存在嗜酸性粒細(xì)胞增多的疾病有關(guān)，然而現(xiàn)有研究并未發(fā)現(xiàn)其可進(jìn)展為嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、嗜酸性粒細(xì)胞白血病或腫瘤。但這也可能與隨訪時(shí)間不足有關(guān)。

在EoE疾病進(jìn)程的研究基礎(chǔ)上，研究者將其臨床癥狀、內(nèi)鏡下表現(xiàn)和組織病理學(xué)檢查結(jié)果相結(jié)合，歸納形成了該病的疾病進(jìn)展模式，即EoE是從早期的炎癥表型(以低齡、生長(zhǎng)遲緩、上腹痛、燒心等非特異性臨床表現(xiàn)，以及白色滲出、裂隙、黏膜水腫等內(nèi)鏡下表現(xiàn)為主要特征)逐漸進(jìn)展至纖維狹窄表型(以年齡較長(zhǎng)、吞咽困難、食物嵌頓等臨床表現(xiàn)，以及食管環(huán)、食管狹窄等內(nèi)鏡下表現(xiàn)為主要特征)[4-5]。因此，以藥物治療或飲食療法減輕黏膜水腫對(duì)年幼、處于疾病早期的EoE患者較為有效，而伴有明顯食管狹窄的EoE患者則可從食管擴(kuò)張治療中獲益。

三、診斷

EoE的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存爭(zhēng)議，一般需符合以下幾點(diǎn)：①存在食管功能障礙相關(guān)臨床癥狀；②食管黏膜活檢顯示黏膜層以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥，嗜酸性粒細(xì)胞≥15個(gè)/HPF；③PPI試驗(yàn)治療(雙倍劑量，療程2個(gè)月)后，食管黏膜嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)未顯著減輕；④除外食管嗜酸性粒細(xì)胞增多的繼發(fā)原因；⑤針對(duì)性治療(飲食療法、局部糖皮質(zhì)激素)有效(支持本病診斷，但非必要條件)。隨著檢查技術(shù)的進(jìn)步，臨床醫(yī)師對(duì)EoE疾病進(jìn)程的認(rèn)識(shí)逐步提高，越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)在EoE的臨床評(píng)價(jià)過程中仍有缺陷。最近Straumann等[6]提出，EoE的診斷需對(duì)人口學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡下表現(xiàn)和組織學(xué)特征進(jìn)行綜合分析。

1. 臨床表現(xiàn)：EoE的癥狀隨患者年齡增長(zhǎng)和病程延長(zhǎng)而發(fā)生顯著變化，因此不易對(duì)整體癥狀進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化描述。兒童常表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)癥狀，如惡心、嘔吐、反流、上腹痛、胸痛、食欲減退、挑食、生長(zhǎng)緩慢等，嬰幼兒易出現(xiàn)喂養(yǎng)困難(具體表現(xiàn)為拒食、嘔吐、噎塞)，吞咽困難癥狀在青春期前兒童EoE患者中較少見。與兒童EoE患者的臨床表現(xiàn)不同，吞咽困難、食物嵌頓等現(xiàn)象在成人患者中常見[7-8]。60%～100%的成人EoE患者有吞咽困難癥狀，急診食物嵌頓患者中超過50%系由EoE所致，25%以上的成人EoE患者有食物嵌頓史。

EoE是一種慢性病，從癥狀出現(xiàn)頻率、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度等方面進(jìn)行綜合評(píng)估診斷極為重要。近年一些機(jī)構(gòu)致力于開發(fā)并驗(yàn)證用于EoE臨床診斷的評(píng)估指標(biāo)。國(guó)際EoE活動(dòng)指數(shù)(EoE activity index, EEsAI)研究小組對(duì)吞咽困難程度指標(biāo)EEsAI進(jìn)行了評(píng)估，該指標(biāo)系根據(jù)患者1、7、30 d臨床癥狀、飲食行為和生物活動(dòng)的改變?cè)u(píng)估吞咽困難程度[9]。Mayo吞咽困難問卷同樣是一種用于評(píng)價(jià)成人EoE患者吞咽困難癥狀的評(píng)分系統(tǒng)，該問卷含28個(gè)條目，患者一般可在10 min內(nèi)完成，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于EoE治療效果的評(píng)估[10]。此外，部分患者不能單純根據(jù)吞咽困難癥狀進(jìn)行疾病診斷，在病史采集過程中，還需詢問患者是否有飲食習(xí)慣的改變。臨床上，部分成人EoE患者可能不會(huì)主訴吞咽困難癥狀，但會(huì)通過其他敘述反映飲食習(xí)慣的改變，如需將食物嚼碎方能下咽、需借助飲水等潤(rùn)滑以幫助吞咽，以及需避免攝入可能導(dǎo)致嵌頓的固體食物等。將吞咽困難作為臨床癥狀主要評(píng)分依據(jù)時(shí)，也需考慮以上非典型主訴[11]。

2. 內(nèi)鏡下表現(xiàn)：內(nèi)鏡檢查是診斷EoE的主要手段之一，其不僅可觀察食管黏膜形態(tài)，還可取得黏膜標(biāo)本進(jìn)一步行組織學(xué)檢查。但越來越多的臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，少數(shù)(<5%)EoE患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)無明顯異常，且兒童與成人EoE患者的內(nèi)鏡下表現(xiàn)存在較大差異。兒童EoE患者內(nèi)鏡檢查最常見的表現(xiàn)為滲出、線狀裂隙和水腫，而成人患者常見的內(nèi)鏡下表現(xiàn)為食管環(huán)或食管狹窄形成。根據(jù)此種與年齡和臨床表現(xiàn)相關(guān)的內(nèi)鏡下表現(xiàn)的差異，推測(cè)EoE的病理生理過程可能是：炎癥導(dǎo)致EoE的一些內(nèi)鏡下改變(裂隙、水腫、白色滲出)以及部分非特異性臨床表現(xiàn)(惡心、嘔吐、反流、上腹痛、胸痛、食欲減退等)，慢性炎癥逐漸導(dǎo)致與纖維化相關(guān)的內(nèi)鏡下改變(食管環(huán)和食管狹窄)以及相應(yīng)的臨床癥狀(吞咽困難)。

僅根據(jù)內(nèi)鏡下表現(xiàn)診斷EoE，特異性和敏感性均不高。近年來，一個(gè)新的評(píng)分系統(tǒng)，即EoE內(nèi)鏡參考評(píng)分(EoE Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS)被用于描述EoE相關(guān)內(nèi)鏡下表現(xiàn)及其嚴(yán)重程度，各字母分別對(duì)應(yīng)該評(píng)分系統(tǒng)的主要內(nèi)容：E(exudates)，滲出；R(rings)，環(huán)狀征；E(edema)，水腫；F(furrows)，裂隙；S(strictures)，狹窄[12]。其中，白色滲出、裂隙和水腫為急性炎癥反應(yīng)，狹窄則是慢性炎癥和纖維化的結(jié)果。固定的食管環(huán)是EoE的典型內(nèi)鏡下表現(xiàn)，也較為常見，但其出現(xiàn)可能是暫時(shí)的。某些病例可有食管彌漫性狹窄，即窄徑食管，但該現(xiàn)象一般難以在內(nèi)鏡下觀察到，通常是在食管鋇餐檢查中被發(fā)現(xiàn)。EREFS評(píng)分系統(tǒng)目前已在臨床上得到廣泛應(yīng)用，其不僅可用于描述EoE的內(nèi)鏡下改變，有助于診斷，還可用于評(píng)價(jià)臨床治療效果。

3. 食管鋇餐造影：在EoE的臨床診斷中，食管鋇餐造影通常是作為內(nèi)鏡檢查的輔助項(xiàng)目，目前僅用于青少年和成人患者。鋇餐造影盡管不能準(zhǔn)確探測(cè)食管黏膜病理改變，但與內(nèi)鏡檢查相比，對(duì)食管狹窄有更高的敏感性，有助于臨床醫(yī)師判斷部分內(nèi)鏡下難以觀察到的狹窄(如窄徑食管)。此外，食管鋇餐造影同樣可觀察到食管環(huán)。由于風(fēng)險(xiǎn)和依從性問題，目前該項(xiàng)檢查難以在兒童患者中廣泛開展。

4. 病理學(xué)特征：EoE的主要食管病理學(xué)改變?yōu)樯掀?nèi)顯著的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。在大多數(shù)病例中，嗜酸性粒細(xì)胞≥15個(gè)/HPF即可考慮EoE的診斷。但越來越多的研究指出，盡管該閾值的確立增加了EoE診斷的一致性，但其可能并不適用于所有情況。在EoE的診斷中，病理學(xué)特征，尤其是嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)需結(jié)合臨床信息方能確立診斷[6]。

在活檢取材方面，活檢組織數(shù)量和部位對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的檢出有重要影響。單塊活檢標(biāo)本高倍鏡下嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)診斷EoE的敏感性僅為73%，如活檢組織增加到2塊、3塊和6塊，敏感性將分別上升至84%、97%和100%[13]。在活檢部位方面，早期研究多從食管遠(yuǎn)端取活檢以鑒別胃食管反流病，但近年發(fā)現(xiàn)EoE的嗜酸性粒細(xì)胞在食管內(nèi)呈散在片狀分布，無論是近端還是遠(yuǎn)端食管黏膜均可能存在嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。因此，除在內(nèi)鏡下表現(xiàn)異常的部位取活檢外，其近端和遠(yuǎn)端部位的食管黏膜也應(yīng)同時(shí)取活檢。

其他EoE相關(guān)組織病理學(xué)特征包括嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒、嗜酸性微膿腫、基底層釘突狀增生、細(xì)胞膨脹或海綿層水腫以及固有層纖維化等。但這些表現(xiàn)都并非EoE所特有，因此僅有組織學(xué)表現(xiàn)不能診斷EoE。此外，傳統(tǒng)活檢方式很少能取到比固有層更深的組織，因此目前很多EoE組織學(xué)特征的描述僅限于黏膜層。部分病例報(bào)道中，EoE患者的食管全層標(biāo)本并未觀察到透壁性嗜酸性炎癥，對(duì)于EoE的食管壁累及深度，尚待進(jìn)一步研究，從而對(duì)EoE獲得更完整的病理學(xué)認(rèn)識(shí)。

5. 食管動(dòng)力學(xué)檢查：隨著食管動(dòng)力學(xué)檢查技術(shù)的進(jìn)步，更多的EoE食管動(dòng)力學(xué)異常得以被認(rèn)知。采用傳統(tǒng)食管測(cè)壓技術(shù)研究EoE食管體部動(dòng)力異常，可發(fā)現(xiàn)其測(cè)壓表現(xiàn)與賁門失弛緩癥、彌漫性食管痙攣、胡桃夾食管等類似，但最常見的仍是非特異性食管動(dòng)力異常，包括高幅食管體部收縮、三次收縮等。

食管高分辨率測(cè)壓(high-resolution manometry, HRM)壓力采樣密度大，可為診斷提供更多信息，包括遠(yuǎn)端收縮積分(DCI)、收縮前沿速度(CFV)、食團(tuán)內(nèi)壓(IBP)等，并可提供直觀的壓力地形圖。EoE食管體部動(dòng)力異常的檢出率為37%～76%，主要表現(xiàn)為低幅蠕動(dòng)、高幅蠕動(dòng)、頻發(fā)蠕動(dòng)無效、失蠕動(dòng)、潛伏期正?？焖偈湛s、全食管增壓和節(jié)段性壓力增高[14]。

6. 新的檢查方式：食管吞線試驗(yàn)(esophageal string test)吞咽后可提取管腔分泌物中源于嗜酸性粒細(xì)胞的蛋白，從而反映食管黏膜炎癥活動(dòng)度[15]。食管pH和阻抗監(jiān)測(cè)可反映食管上皮完整性，進(jìn)而反映炎癥活動(dòng)度。其他諸如窄帶成像、膠囊內(nèi)鏡、尿液3-溴酪氨酸檢測(cè)等技術(shù)在EoE中的應(yīng)用仍處于試驗(yàn)階段。

雖然各種檢查方式層出不窮，但目前認(rèn)為EoE的診斷需結(jié)合臨床、內(nèi)鏡和組織學(xué)表現(xiàn)，任一單項(xiàng)指標(biāo)均不能作為疾病活動(dòng)度和治療效果評(píng)估的可靠指標(biāo)。

四、治療

EoE的治療系基于其發(fā)病機(jī)制，目前主要有三種治療策略：藥物治療、飲食療法和食管擴(kuò)張術(shù)。藥物和飲食療法主要改善與EoE發(fā)病機(jī)制相關(guān)的炎癥，而擴(kuò)張術(shù)則針對(duì)食管纖維化。在現(xiàn)階段的研究中，對(duì)EoE最佳治療終點(diǎn)的選擇仍存在爭(zhēng)議。過去使用最多的是根據(jù)活檢發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞減少或消失，但癥狀的改善和內(nèi)鏡特征的改變正在成為重要的治療終點(diǎn)指標(biāo)。最新研究指出，EoE的療效評(píng)估指標(biāo)應(yīng)包括：①嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量減少或消失；②臨床癥狀緩解；③逆轉(zhuǎn)纖維化是EoE的長(zhǎng)期治療目標(biāo)[6]。

1. 藥物治療：局部糖皮質(zhì)激素如氟替卡松或布地奈德(通過吸入器經(jīng)口送入，吞咽而不是吸入藥物，初始療程8周)是治療EoE的一線藥物，據(jù)估計(jì)癥狀和組織學(xué)緩解率可達(dá)到50%以上。兒童布地奈德常用劑量為1 mg/d，青少年或成人為2 mg/d。有研究表明，與安慰劑相比，布地奈德泡騰片效果顯著。激素治療開始后6～8周行內(nèi)鏡檢查評(píng)估黏膜誘導(dǎo)緩解情況。局部激素治療后未獲癥狀緩解或組織學(xué)改善的患者可適當(dāng)延長(zhǎng)激素療程，或加大激素用量[16]。迄今尚未發(fā)現(xiàn)局部使用激素的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，但這可能與目前缺乏對(duì)相關(guān)患者的長(zhǎng)期隨訪研究有關(guān)。

白三烯受體拮抗劑和肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑并不推薦作為EoE的常規(guī)治療藥物，現(xiàn)有關(guān)于孟魯司特的研究結(jié)果矛盾。免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)EoE可能有效，但有報(bào)道存在停藥后復(fù)發(fā)問題，還需更多研究進(jìn)一步探討。前列腺素D2受體拮抗劑OCT000459是一種口服藥物，可阻斷前列腺素D2受體，從而發(fā)揮抗炎作用，但該藥目前尚未應(yīng)用于臨床。此外，大量新型生物制劑，包括白細(xì)胞介素-13(IL-13)、IL-14、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-3(eotaxin-3)單抗類藥物都在臨床研究中。相信在不久的將來，會(huì)有更多新藥用于EoE的臨床治療。

2. 飲食療法：食物過敏引起的變態(tài)反應(yīng)可能參與了EoE的發(fā)病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)通過飲食調(diào)節(jié)可顯著改善患者的臨床癥狀和組織學(xué)變化，將誘發(fā)癥狀的食物從食譜中剔除后，患者可不接受藥物治療即達(dá)到長(zhǎng)期緩解。另有研究顯示飲食療法對(duì)食管纖維化亦有緩解作用。飲食療法的成功率取決于飲食剔除的準(zhǔn)確度，具體包括：①基于氨基酸的配方要素飲食，如患者要素飲食4～6周后內(nèi)鏡復(fù)查提示組織學(xué)緩解，則根據(jù)食物致敏程度(A～D)依次重新引入食物。如患者在攝入某種特定食物后產(chǎn)生癥狀，則剔除該食物，待癥狀緩解后，繼續(xù)重新引入同組食物中的下一種。②靶向食物剔除，需根據(jù)皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和斑貼試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行。③經(jīng)驗(yàn)性剔除常見食物致敏原，包括牛奶、小麥、蛋類、大豆、堅(jiān)果類、海鮮類食物[17]。

3. 食管擴(kuò)張術(shù)：目的為撕裂黏膜，適應(yīng)證為狹窄區(qū)域食管黏膜纖維化，但該手術(shù)并不能減輕食管炎癥反應(yīng)，也不能改善組織學(xué)變化，且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，建議與藥物治療聯(lián)合使用。臨床醫(yī)師可根據(jù)患者具體情況選擇治療的先后順序，實(shí)施個(gè)體化治療。如患者因嚴(yán)重吞咽困難就診，可考慮先行食管擴(kuò)張術(shù)。擴(kuò)張術(shù)后有近75%的患者主訴胸痛或胸部不適，因此臨床醫(yī)師應(yīng)提前告知患者可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，并在術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行安慰，必要時(shí)使用鎮(zhèn)痛藥物。

EoE理想的治療終點(diǎn)應(yīng)為臨床癥狀、嗜酸性炎癥浸潤(rùn)和內(nèi)鏡下表現(xiàn)均緩解，但臨床實(shí)踐中較難實(shí)現(xiàn)?，F(xiàn)有臨床試驗(yàn)的治療終點(diǎn)指標(biāo)多樣。因此，仍需開展大量臨床試驗(yàn)，以制訂一組臨床適用的統(tǒng)一化的治療終點(diǎn)指標(biāo)。

五、結(jié)語(yǔ)

隨著EoE發(fā)病率和患病率的迅速上升，該病近年來逐漸引起臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注，但由于其臨床表現(xiàn)多樣，易發(fā)生漏診和誤診，對(duì)該病的認(rèn)識(shí)亟待進(jìn)一步提高。我國(guó)關(guān)于EoE的研究尚處于起步階段，迄今為止仍缺少流行病學(xué)資料和大宗臨床研究數(shù)據(jù)。其中一個(gè)很重要的原因可能是臨床醫(yī)師對(duì)該病普遍認(rèn)識(shí)不足而導(dǎo)致的漏診，干擾了相應(yīng)流行病學(xué)研究和臨床研究的開展。因此，臨床醫(yī)師有必要不斷跟蹤學(xué)習(xí)，加強(qiáng)對(duì)EoE的認(rèn)識(shí)。在基礎(chǔ)研究方面亦需不斷深入，從各方面探討EoE的發(fā)病機(jī)制，以期找到更有效的治療方法。