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    通脈降脂合劑安全性研究

    2022-10-26 07:48:56孫振平于德龍
    當(dāng)代醫(yī)藥論叢 2022年19期
    關(guān)鍵詞:通脈降脂合劑

    孫振平,于德龍,仲 娜,裴 琳

    (1. 青島市食品藥品檢驗(yàn)研究院,山東 青島 266071 ;2. 青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院,山東 青島 266108)

    通脈降脂合劑為醫(yī)院自行研制的中藥制劑,由何首烏、澤瀉、茵陳、西洋參、靈芝、山楂、丹參、三七組成,具有祛痰利濕[1-2]、補(bǔ)腎活血的功效?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,通脈降脂合劑可降脂、抗血小板聚集,用于治療高脂血癥[3]、血栓性疾病[4-5]等具有良好的療效。但此藥的毒性作用易被忽視。為了全面、客觀、科學(xué)地評(píng)價(jià)本品有無毒性,本實(shí)驗(yàn)參照《藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[6]的相關(guān)規(guī)定,對(duì)通脈降脂合劑進(jìn)行了毒理學(xué)研究[7],對(duì)該藥的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

    1 試劑與動(dòng)物

    通脈降脂合劑是由八味中藥飲片熬制而成的中藥湯劑,批號(hào):2019-10-11,規(guī)格:500 mL/ 瓶,將其制備成最大濃度為原溶液6 倍(即生藥濃度7.2 g/mL)的藥液。昆明種小鼠,SPF 級(jí),體重為18 ~22 g ;Wistar 大鼠,SPF 級(jí),體重為200 ~250 g。這兩種小鼠均由濟(jì)南朋悅實(shí)驗(yàn)動(dòng)物繁育有限公司提供。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào):SCXK(魯)20190003。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室環(huán)境為SPF 級(jí):室溫20 ~25 ℃,相對(duì)濕度40% ~70%。大鼠每籠5 只,雌雄(♀♂)分籠飼養(yǎng),喂顆粒飼料(由濟(jì)南康大飼料有限公司提供),自由飲水,大鼠籠每周更換2 次,每周稱動(dòng)物體重、飼料、飲水各1 次。

    2 方法

    2.1 小鼠急性毒性試驗(yàn)[8-9]

    2.1.1 通脈降脂合劑半數(shù)致死量(LD50)測(cè)定試驗(yàn)選用小鼠10 只,♀♂各半,以最大給藥濃度7.2 g/mL(生藥)及最大灌胃體積40 mL/kg 給小鼠灌胃,結(jié)果顯示通脈降脂合劑最大濃度達(dá)生藥量288 g/kg,觀察7 d 均未出現(xiàn)死亡。限于藥物濃度及給藥體積不能再增大,不能測(cè)出其LD50。

    2.1.2 通脈降脂合劑最大耐受量(MTD)測(cè)定試驗(yàn)選用小鼠40 只,♀♂各半,采用S-PLUS 軟件按區(qū)組設(shè)計(jì)分為給藥組和陰性對(duì)照組,給藥組單次給予通脈降脂合劑0.4 mL:10 g,相當(dāng)于生藥7.2 g/mL,對(duì)照組給予等量蒸餾水。兩組小鼠均于給藥前禁食不禁水16 h,給藥后連續(xù)觀察14 d,觀察內(nèi)容包括小鼠的外觀形態(tài)、精神狀態(tài)、行為活動(dòng)、糞便分泌物等。測(cè)定每只小鼠給藥第0 天、第7 天、第14 天的體重,對(duì)給藥組與陰性對(duì)照組進(jìn)行比較。結(jié)果顯示所有小鼠均未出現(xiàn)任何毒性反應(yīng)及死亡現(xiàn)象,體重增長(zhǎng)正常,大體解剖觀察無異常。測(cè)得通脈降脂合劑對(duì)小鼠的最大耐受量(MTD)為生藥288 g/kg ,此劑量相當(dāng)于臨床成人口服劑量的288 倍,未出現(xiàn)任何毒性反應(yīng)及死亡情況。

    2.2 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)[9]

    2.2.1 動(dòng)物與藥物 SPF 級(jí)Wistar 大鼠80 只,♀♂各半,采用S-PLUS 軟件按區(qū)組設(shè)計(jì)分組,分為空白對(duì)照組、低劑量組、中劑量組、高劑量組, 每組各20 只,♀♂各半。通脈降脂合劑:6 倍濃縮液(即生藥7.2 g/mL)作為原液。

    2.2.2 劑量分組 通脈降脂合劑的臨床成人口服劑量:每日2 次,每次 25 mL,即臨床劑量為生藥1 g/kg(按體重60 kg 計(jì))。通脈降脂合劑的急性毒性試驗(yàn)未測(cè)出小鼠的LD50,其MTD 為生藥288 g/kg,亦未見小鼠出現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)。按最大灌胃容量20 mL/kg 對(duì)大鼠進(jìn)行長(zhǎng)期毒性試驗(yàn),分別以原液(生藥144 g/kg)、原液1/2 濃度(生藥72 g/kg)、原液1/4 濃度(生藥 36g/kg)為高劑量組、中劑量組、低劑量組大鼠灌胃給藥,空白對(duì)照組大鼠給予蒸餾水灌胃。

    2.2.3 給藥方法與檢測(cè) 為大鼠測(cè)體重,給藥前觀察4 d,大鼠的一般情況良好,每天灌胃給藥1 次,連續(xù)給藥5周,每周測(cè)體重1 次(♀♂分別統(tǒng)計(jì)),并與空白對(duì)照組比較。每周稱動(dòng)物飼料1 次,計(jì)算攝食量。每周稱動(dòng)物飲水1 次,計(jì)算飲水量。檢測(cè)時(shí)間:給藥5 周后。每組分別取10 只大鼠用戊巴比妥鈉麻醉,5 min 后背位固定于小動(dòng)物手術(shù)臺(tái)上,自股靜脈采血,行血液學(xué)與血液生化學(xué)檢測(cè),并行系統(tǒng)尸解及病理組織學(xué)檢查。其余大鼠停止給藥,飼養(yǎng)照常,進(jìn)行恢復(fù)性觀察,以了解毒性反應(yīng)的可逆程度和可能出現(xiàn)的遲發(fā)性毒性反應(yīng),觀察內(nèi)容與給藥期間相同。停止給藥后2 周,將各組動(dòng)物全部采血處死,做相應(yīng)檢查,檢查方法同上。檢測(cè)指標(biāo):一般觀察:外觀體征和行為活動(dòng)(包括神態(tài)萎靡、蜷縮不動(dòng)或過度興奮、躁動(dòng)驚跳、肌肉麻痹或震顫、步態(tài)異常等),皮毛光澤度、貼身或稀疏豎散,糞便性狀、顏色,食量及體重變化,對(duì)死亡或?yàn)l死動(dòng)物及時(shí)尸檢;血液學(xué)檢查:紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(Hb)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)及其分類〔嗜中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(NE)、淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(LY)、單核細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(MO)〕、血小板計(jì)數(shù)(PLT),使用美國(guó)HEMAET950FS 型動(dòng)物血液分析儀測(cè)定;血液生化檢查:天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、肌酸磷酸激酶(CK)、尿素氮(UREA)、肌酐(CRE)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、總膽紅素(TBIL)、總膽固醇(TCHO)、甘油三酯(TG),使用日立7020全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

    2.2.4 系統(tǒng)尸解和病理學(xué)檢查 1)系統(tǒng)尸解:全面細(xì)致,為組織學(xué)檢查提供依據(jù);2)臟器重量:稱量腦、心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、睪丸、附睪、卵巢、子宮重量;3)臟器系數(shù):計(jì)算腦、心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、睪丸、附睪、卵巢、子宮的臟器系數(shù),臟器系數(shù)(g 或mg/g)=臟器重/體重×100%;4)病理組織學(xué)檢查:空白對(duì)照組、高劑量組尸檢異常時(shí)要詳細(xì)檢查,中劑量組、低劑量組只有在高劑量組有異常時(shí)才進(jìn)行檢查。檢查器官包括:腦(大腦、小腦、腦干)、脊髓(頸、胸、腰段)、垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、食管、唾液腺、胃、小腸、大腸、肝臟、胰腺、腎臟、腎上腺、胸腺、脾臟、心臟、氣管、肺、主動(dòng)脈、睪丸、附睪、卵巢、子宮、前列腺、膀胱、坐骨神經(jīng)、淋巴結(jié)。

    2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 11.0 軟件對(duì)各試驗(yàn)組動(dòng)物的體重、臟器系數(shù)(♀♂分別統(tǒng)計(jì))、血液學(xué)、血液生化學(xué)指標(biāo)等進(jìn)行方差分析,以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,攝食量、飲水量以 g/100 g 體重表示。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 結(jié)果

    3.1 一般觀察結(jié)果

    各劑量組大鼠給藥前后均被毛平順、潔白光澤、眼睛紅亮有神、反應(yīng)機(jī)敏、步態(tài)正常、口周及尾部黏膜無破潰,未出現(xiàn)萎靡、蜷縮不動(dòng)等情況,呼吸平穩(wěn)、飲食正常、大便無黏液和稀溏,口周無紫紺,四肢及頭部無震顫,呈現(xiàn)出健康活潑的狀態(tài)。可見,通脈降脂合劑對(duì)♀♂大鼠的一般行為無顯著影響。

    3.2 通脈降脂合劑對(duì)大鼠攝食量、飲水量、體重的影響

    各組大鼠的攝食量和飲水量均隨動(dòng)物生長(zhǎng)周期的增加而呈下降的趨勢(shì),組間未見異常。各給藥組體重與對(duì)照組體重比較,無明顯差異,這說明通脈降脂合劑不影響大鼠的生長(zhǎng)發(fā)育。

    3.3 通脈降脂合劑對(duì)大鼠系統(tǒng)尸解和臟器重量的影響

    在給藥5 周及停藥2 周后分批活殺大鼠,觀察各臟器(腦、心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、睪丸、附睪、卵巢、子宮),顯示各臟器色澤良好,形態(tài)及位置關(guān)系正常,臟器間無粘連,臟器表面及內(nèi)膜無瘀血、充血、出血點(diǎn)、水腫、糜爛、潰瘍等情況;胸腔、心包無積液等病理改變。臟器稱重結(jié)果表明,通脈降脂合劑各劑量對(duì)大鼠的臟器重量無明顯影響,停藥后也未見遲發(fā)性影響。說明通脈降脂合劑對(duì)大鼠的臟器重量無顯著影響。

    3.4 通脈降脂合劑對(duì)大鼠臟器系數(shù)的影響

    臟器系數(shù)檢查結(jié)果表明,通脈降脂合劑的高、中、低劑量組大鼠臟器系數(shù)與空白對(duì)照組大鼠均無顯著性差異,停藥2 周后檢查也無顯著性差異,說明通脈降脂合劑各劑量組給藥后對(duì)臟器系數(shù)無明顯影響,也未發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性影響。結(jié)果見表1、表2。

    表1 各劑量組Wistar 大鼠給藥結(jié)束期的臟器系數(shù)(± s ,n=5)

    表1 各劑量組Wistar 大鼠給藥結(jié)束期的臟器系數(shù)(± s ,n=5)

    臟器 性別 空白對(duì)照組 低劑量組 中劑量組 高劑量組腦(g) ♀ 0.92±0.06 0.93±0.05 0.95±0.05 0.90±0.03♂0.75±0.09 0.79±0.09 0.83±0.06 0.68±0.08心臟(g) ♀ 0.43±0.09 0.37±0.03 0.41±0.02 0.37±0.01♂0.33±0.05 0.32±0.05 0.32±0.04 0.30±0.03肝臟(g) ♀ 3.70±0.41 3.65±0.25 3.92±0.26 3.58±0.22♂2.96±0.61 2.89±0.24 3.03±0.17 2.65±0.42腎臟(g) ♀ 0.92±0.05 0.90±0.07 0.97±0.03 0.91±0.03♂0.78±0.13 0.74±0.08 0.79±0.04 0.66±0.08腎上腺(mg) ♀ 31.51±2.99 30.90±3.71 34.19±2.13 32.59±1.65♂26.01±4.59 24.89±3.65 26.53±4.67 26.53±2.59胸腺(mg) ♀ 115.62±18.23 117.48±13.49 122.35±18.82 121.68±7.32♂100.36±31.34 91.88±23.36 108.88±5.32 101.19±7.04脾臟(g) ♀ 0.24±0.02 0.25±0.01 0.27±0.02 0.25±0.01♂0.21±0.04 0.20±0.04 0.21±0.01 0.20±0.01肺臟(g) ♀ 0.51±0.03 0.51±0.04 0.53±0.03 0.49±0.03♂0.49±0.04 0.49±0.02 0.50±0.05 0.46±0.05睪丸(g) ♂ 0.99±0.14 0.94±0.11 0.98±0.05 0.90±0.03附睪(g) ♂ 0.16±0.02 0.06±0.02 0.16±0.01 0.15±0.00卵巢(g) ♀ 0.04±0.00 0.04±0.00 0.04±0.00 0.04±0.00子宮(g) ♀ 0.25±0.04 0.26±0.05 0.27±0.03 0.26±0.02

    表2 各劑量組Wistar 大鼠給藥恢復(fù)期的臟器系數(shù)(± s,n=5)

    表2 各劑量組Wistar 大鼠給藥恢復(fù)期的臟器系數(shù)(± s,n=5)

    臟器 性別 空白對(duì)照組 低劑量組 中劑量組 高劑量組腦(g) ♀ 0.89±0.05 0.88±0.04 0.85±0.03 0.90±0.04♂0.63±0.06 0.64±0.02 0.56±0.03 0.60±0.09心臟(g) ♀ 0.38±0.08 0.37±0.04 0.40±0.03 0.39±0.04♂0.28±0.01 0.26±0.03 0.27±0.01 0.27±0.03肝臟(g) ♀ 3.66±0.45 3.90±0.35 3.94±0.25 3.95±0.24♂2.75±0.10 2.61±0.29 2.63±0.04 2.64±0.27腎臟(g) ♀ 0.92±0.04 0.90±0.07 0.91±0.05 0.91±0.06♂0.54±0.01 0.60±0.07 0.61±0.01 0.61±0.07腎上腺(mg) ♀ 33.05±2.98 32.56±3.75 33.38±2.23 33.90±1.75♂23.82±0.57 22.64±1.34 21.91±0.34 22.39±3.14胸腺(mg) ♀ 117.15±17.23 115.48±12.49 117.02±19.82 116.68±7.22♂82.73±1.64 82.34±0.48 78.41±2.75 79.42±7.03脾臟(g) ♀ 0.25±0.03 0.26±0.02 0.27±0.01 0.25±0.02♂0.17±0.01 0.17±0.02 0.17±0.00 0.17±0.02肺臟(g) ♀ 0.47±0.03 0.46±0.05 0.48±0.02 0.79±0.05♂0.34±0.01 0.26±0.12 0.31±0.01 0.32±0.02睪丸(g) ♂ 0.81±0.02 0.76±0.07 0.77±0.03 0.77±0.06附睪(g) ♂ 0.13±0.01 0.12±0.01 0.12±0.00 0.12±0.01卵巢(g) ♀ 0.04±0.01 0.04±0.02 0.04±0.01 0.04±0.01子宮(g) ♀ 0.28±0.03 0.24±0.04 0.27±0.02 0.27±0.02

    3.5 通脈降脂合劑對(duì)大鼠血常規(guī)檢查結(jié)果的影響

    血常規(guī)檢查結(jié)果表明,通脈降脂合劑長(zhǎng)期用藥對(duì)大鼠的血常規(guī)無明顯影響,停藥后2 周檢查也未發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性影響。說明通脈降脂合劑長(zhǎng)期大量用藥對(duì)血常規(guī)無影響。

    3.6 通脈降脂合劑對(duì)大鼠血清生化學(xué)檢查結(jié)果的影響

    血清生化學(xué)檢查結(jié)果顯示,試驗(yàn)結(jié)束期和恢復(fù)期各試驗(yàn)組與空白對(duì)照組大鼠各血清生化學(xué)指標(biāo)比較均無顯著性差異(P>0.05)。

    3.7 病理檢查結(jié)果

    通脈降脂合劑給藥5 周及恢復(fù)2 周活殺各組大鼠,取腦、心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、睪丸、附睪、卵巢、子宮,用10% 甲醛固定,檢查各期高劑量組和空白對(duì)照組大鼠,行石蠟切片,HE 染色,光鏡觀察。觀察的結(jié)果顯示,兩組大鼠各期主要臟器組織細(xì)胞形態(tài)正常,均未見藥物引起的特異性毒性反應(yīng),組間無明顯異常??梢詳喽?,中劑量組和低劑量組大鼠各期主要臟器亦無特異性毒性反應(yīng)。

    4 討論

    本次實(shí)驗(yàn)中,對(duì)通脈降脂合劑進(jìn)行了2 個(gè)階段的毒性試驗(yàn)。在第1 階段急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)中,50 只小鼠安全劑量均為288 g/kg,是臨床擬用劑量的288 倍。說明該樣品屬于無毒性物質(zhì)。在第2 階段試驗(yàn)中,本藥長(zhǎng)期給藥不影響大鼠活動(dòng)、行為及外觀,對(duì)大鼠生長(zhǎng)發(fā)育無明顯影響,大鼠的血常規(guī)及血清生化學(xué)指標(biāo)無明顯變化,大鼠腦、心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、睪丸、附睪、卵巢、子宮等組織無明顯異常。由上述試驗(yàn)結(jié)果可以初步判斷,通脈降脂合劑安全無毒,臨床應(yīng)用的安全性高。

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