提高結(jié)直腸癌篩查率相關(guān)方法的研究

王潤(rùn)東， 許智超， 趙勝兵， 潘 鵬， 王樹玲， 顧 倫， 常 欣， 夏 天， 姚 君， 柏 愚， 李兆申

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是起源于結(jié)直腸黏膜上皮的惡性腫瘤，是臨床最為常見的惡性腫瘤之一。美國(guó)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，CRC是美國(guó)成人中發(fā)病率居第4位的癌癥。同時(shí)也是死亡率居第2位的癌癥[1]。我國(guó)國(guó)家癌癥中心2018年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，CRC在我國(guó)男性癌癥發(fā)病率中居第4位，女性中居第3位。CRC的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后與病變分期密切相關(guān)，多數(shù)早期CRC可以治愈，5年生存率可超過(guò)90%，而晚期CRC則不足20%[2]。CRC篩查可以通過(guò)及時(shí)發(fā)現(xiàn)癌前病變并進(jìn)行切除術(shù)來(lái)預(yù)防CRC。根據(jù)CRC的演變過(guò)程，其主要的癌前病變是腺瘤,從腺瘤逐漸增大并發(fā)展到癌一般需要幾年甚至十幾年的時(shí)間，如果在這個(gè)過(guò)程中早期發(fā)現(xiàn)腺瘤并摘除，則可阻斷這個(gè)過(guò)程[3]。該特性也使CRC成為為數(shù)不多的可以通過(guò)篩查降低發(fā)病率和死亡率的惡性腫瘤。研究顯示，CRC的發(fā)病率和死亡率，僅通過(guò)糞便隱血試驗(yàn)篩查，就可以分別降低5%和14%；乙狀結(jié)腸鏡檢查則可分別降低18%和28%[4]。

1 CRC篩查現(xiàn)狀

近年來(lái)越來(lái)越多的國(guó)家開始重視CRC篩查，但在世界范圍內(nèi)其篩查率仍然不高。作為較早開展CRC篩查的美國(guó)，2000年至2015年其CRC篩查率一直在穩(wěn)步上升，但目前也只有62%的適齡人群定期參加了CRC篩查，在一些得不到充分服務(wù)的弱勢(shì)群體中，這個(gè)比例則更低，如在低收入人群中為47%，在沒(méi)有醫(yī)療保險(xiǎn)的人群中為21%，非洲裔美國(guó)人為59%，亞裔美國(guó)人為52%，美國(guó)原住居民為48%，拉丁裔美國(guó)人為47%。目前的篩查率尚未達(dá)到其在健康人民2020(Healthy People 2020)中制定的70%和國(guó)家結(jié)直腸癌圓桌會(huì)議(The National Colorectal Cancer Roundtable)中制定的80%的篩查率目標(biāo)[5]。

我國(guó)目前尚無(wú)全國(guó)性的CRC人群篩查實(shí)施，僅上海、天津等個(gè)別地區(qū)分別在2011年、2012年將CRC篩查列入重大公共衛(wèi)生項(xiàng)目，開展了以政府為主導(dǎo)，多個(gè)部門共同推動(dòng)的篩查工作[6]。在上海市社區(qū)居民大腸癌篩查項(xiàng)目的第一輪實(shí)施期間，超過(guò)100萬(wàn)居民參加了初篩檢查，檢出大腸癌1 960例，早期比例達(dá)52.8%，是篩查前本市平均水平的4.36倍，同時(shí)還檢查出了各類癌前病變7 911例[7]。天津市2012年共有91.8萬(wàn)人參與篩查，篩選出高危人群7.01萬(wàn)人，其中17 206人接受了結(jié)腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)CRC及癌前病變6 854例[8]。

從之前我國(guó)的篩查實(shí)踐來(lái)看，進(jìn)行CRC篩查對(duì)于提高早期CRC檢出率效果顯著，但目前我國(guó)CRC篩查率與發(fā)達(dá)國(guó)家相比還有較大差距。

2 提高CRC篩查率的相關(guān)方法

2.1 外展(Outreach)常用于CRC篩查的外展包括結(jié)腸鏡外展和糞便血液檢測(cè)外展，這兩種外展通常都會(huì)包括邀請(qǐng)信和CRC的相關(guān)信息介紹，同時(shí)糞便血液檢測(cè)外展中還會(huì)提供家用的檢測(cè)試劑盒，結(jié)腸鏡外展則會(huì)提供預(yù)約結(jié)腸鏡檢查的電話號(hào)碼。在CRC篩查的實(shí)踐中，通過(guò)郵寄外展的方式可以方便被篩查人群了解篩查相關(guān)信息、獲取篩查工具、進(jìn)行篩查相關(guān)預(yù)約，這樣大大減少了患者在篩查過(guò)程中的程序性障礙。在SINGAL等[9]一項(xiàng)納入5 999名受試者的隨機(jī)對(duì)照研究中，受試者被隨機(jī)分為三組：(1)郵寄糞便免疫化學(xué)檢測(cè)(fecal immunochemical test，F(xiàn)IT)外展服務(wù)；(2)郵寄結(jié)腸鏡檢查外展服務(wù)；(3)常規(guī)醫(yī)療服務(wù)(對(duì)照組)。觀察的主要終點(diǎn)是1年內(nèi)CRC篩查完成率。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)IT組的篩查率(58.8%)和結(jié)腸鏡組的篩查率(42.4%)均高于對(duì)照組(29.6%)(P均<0.001)，同時(shí)FIT組的篩查率高于結(jié)腸鏡組(P<0.001)，之后SINGAL等[10]又在同樣的分組條件下進(jìn)行了一項(xiàng)時(shí)間跨度更長(zhǎng)的隨機(jī)對(duì)照研究，這次研究把觀察時(shí)間延長(zhǎng)到3年，在這3年中，F(xiàn)IT組只有在以下3種情況下才被定義為完成篩查：(1)3年中每年都完成1次FIT檢查，結(jié)果正常。(2)在一次FIT檢查異常后，6個(gè)月內(nèi)完成結(jié)腸鏡檢查，未發(fā)現(xiàn)CRC。(3)在一次FIT檢查異常后，結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)CRC，并在2個(gè)月內(nèi)完成治療評(píng)估。而結(jié)腸鏡組則在下列2種情況下定義為完成篩查：(1)完成1次結(jié)腸鏡檢查，未發(fā)現(xiàn)CRC。(2)結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)CRC并在2個(gè)月內(nèi)完成治療評(píng)估。最終結(jié)腸鏡組篩查率為38.4%，F(xiàn)IT組為28.0%，而對(duì)照組為10.7%。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，與常規(guī)醫(yī)療服務(wù)相比，郵寄FIT和結(jié)腸鏡外展服務(wù)均可在3年內(nèi)提高結(jié)腸癌篩查率，同時(shí)結(jié)腸鏡組篩查率高于FIT組。CORONADO等[11]的隨機(jī)對(duì)照研究也對(duì)郵寄FIT外展的效果進(jìn)行了評(píng)估，研究納入41 193名受試者，試驗(yàn)組進(jìn)行郵寄FIT外展服務(wù)，對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)醫(yī)療服務(wù)，最終，試驗(yàn)組篩查率為13.9%，對(duì)照組篩查率為10.4%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI：0.1%～6.8%，P=0.05)。通過(guò)分析相關(guān)研究我們可以發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是郵寄FIT外展服務(wù)還是結(jié)腸鏡外展服務(wù)，均能在一定程度上提高CRC篩查率，F(xiàn)IT外展在1次的篩查率提高上要優(yōu)于結(jié)腸鏡外展，這可能是由于FIT相比于結(jié)腸鏡實(shí)施起來(lái)障礙更少，患者有更好的依從性，但FIT需要每年都進(jìn)行篩查，且在呈陽(yáng)性結(jié)果后要及時(shí)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，而相比之下，結(jié)腸鏡雖然依從性差，但篩查的效率更高，篩查間隔可以更長(zhǎng)，二者各有優(yōu)劣。

2.2 患者導(dǎo)航(patient navigation，PN)PN在20世紀(jì)90年代出現(xiàn)，被推薦作為癌癥醫(yī)療服務(wù)過(guò)程中(包括癌癥篩查)解決患者各種障礙的方式。PN通常由受過(guò)崗前培訓(xùn)的導(dǎo)航員來(lái)實(shí)施，他們通過(guò)面對(duì)面交流、電話聯(lián)系等方式，患者在篩查前的健康宣教、篩查方式的選擇、篩查具體實(shí)施等多方面予以患者引導(dǎo)和幫助。越來(lái)越多的證據(jù)表明，PN可以提高人群的結(jié)腸癌篩查率，尤其是弱勢(shì)群體的結(jié)腸癌篩查率[12]。LASSER等[13]在多種族、低收入人群中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，PN組的CRC篩查率、結(jié)腸鏡檢查率、腺瘤檢出率均高于對(duì)照組，同時(shí)，亞組分析表明，PN對(duì)第一語(yǔ)言為非英語(yǔ)的受試者及黑人受試者的收益更明顯。JANDORF等[14]在非裔美國(guó)人中對(duì)3種不同形式的PN進(jìn)行了效果比較，分別是標(biāo)準(zhǔn)的PN(主要幫助患者了解篩查的基本信息及提供如預(yù)約、提醒等篩查程序方面的幫助，但不會(huì)針對(duì)非裔美國(guó)人的文化制定特殊內(nèi)容)、由符合標(biāo)準(zhǔn)的近來(lái)接受過(guò)結(jié)腸鏡篩查的人提供的患者導(dǎo)航(Peer-PN)及由健康專業(yè)人員提供的患者導(dǎo)航(Pro-PN)，后兩者會(huì)針對(duì)非裔美國(guó)人的文化及此人群中CRC的特殊性制定針對(duì)性的內(nèi)容。結(jié)果顯示，3種形式的PN均能提高CRC篩查率，而這三者之間的效果無(wú)顯著性差異。RITVO等[15]一項(xiàng)納入了5 240名受試者的研究也對(duì)PN提高篩查率的效果進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果顯示，干預(yù)組的CRC篩查依從性(35%)高于對(duì)照組(20%)(OR=2.11，95%CI: 1.87～2.39)。PERCAC-LIMA等[16]2016年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究則將觀察對(duì)象設(shè)定為具有不依從篩查高危因素的人群(通過(guò)評(píng)分得出)，觀察PN對(duì)這類人群乳腺癌、宮頸癌、CRC篩查率的影響，結(jié)果顯示，三種癌癥的篩查率均得到提升。REULAND等[17]2017年發(fā)表一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究則將PN和DAs兩種方式聯(lián)合起來(lái)作為干預(yù)措施，最終干預(yù)組6個(gè)月內(nèi)的CRC篩查率為68%(54% FOBT/FIT、14%結(jié)腸鏡)，高于對(duì)照組27%(21% FOBT/FIT、6%結(jié)腸鏡)。

2.3 提醒近年來(lái)多項(xiàng)研究表明，利用短信、電話等多種提醒方式可以提高CRC篩查率。MULLER等[18]在阿拉斯加原住居民和美國(guó)印第安人中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，干預(yù)組在CRC篩查的過(guò)程中會(huì)收到3次短信提醒，最終其CRC篩查率高于對(duì)照組(15.2%vs11.9%)，同時(shí)研究將實(shí)驗(yàn)開始到完成篩查的間隔時(shí)間也納入統(tǒng)計(jì)分析，得到風(fēng)險(xiǎn)比(HR=1.30，95%CI：1.04～1.62，P=0.02)。研究結(jié)果顯示，僅通過(guò)發(fā)送短信這一簡(jiǎn)單舉措即可提高CRC篩查率。在另一篇隨機(jī)對(duì)照研究[19]中，研究者對(duì)自動(dòng)短信服務(wù)和電話互動(dòng)兩種提醒方式對(duì)結(jié)腸癌篩查率的影響進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，與對(duì)照組62.3%的FIT提取率相比，自動(dòng)短信服務(wù)組和電話互動(dòng)組的FIT提取率分別為78.5%和89.8%，兩種提醒方式均提高了結(jié)腸癌篩查的依從性，其中電話互動(dòng)效果更為顯著。除了針對(duì)篩查人群的提醒服務(wù)，RAT等[20]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中將干預(yù)措施的施加對(duì)象由篩查人群變?yōu)槿漆t(yī)師，研究將全科醫(yī)師隨機(jī)分為3組，一組全科醫(yī)師會(huì)得到未完成CRC篩查的患者的具體名單；一組會(huì)得到所負(fù)責(zé)區(qū)域的CRC篩查依從率，但無(wú)具體名單；另一組不會(huì)收到任何提醒，為對(duì)照組。結(jié)果顯示，向全科醫(yī)師提供未參與CRC篩查患者的具體名單可以提高CRC的篩查率。

2.4 決策輔助(decision aids，DAs)患者DAs是一種基于視頻或網(wǎng)絡(luò)等載體的患者教育工具，它可以給患者提供關(guān)于選擇的相關(guān)信息，幫助患者在充分了解相關(guān)內(nèi)容的情況下做出符合自身意愿的選擇[21]。例如在REULAND等[17]一項(xiàng)研究中，DAs工具是一個(gè)15 min左右的視頻，內(nèi)容包括CRC篩查的重要性、糞便檢測(cè)和結(jié)腸鏡的簡(jiǎn)介及不同篩查方式的比較等有助于患者了解篩查和做出選擇的內(nèi)容。

VOLK等[22]針對(duì)DAs對(duì)CRC篩查相關(guān)知識(shí)的掌握程度、篩查的意愿和興趣及篩查率的影響進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示，DAs組的患者與對(duì)照組及接收普通CRC篩查信息組相比，關(guān)于CRC篩查的知識(shí)水平得到提升；與對(duì)照組相比，更多的DAs組患者表現(xiàn)出接受篩查的興趣和意愿(RR=1.5，95%CI：1.2～2.0)，DAs組每100例患者中，40例有接受篩查的興趣，而對(duì)照組只有26例；DAs組與接收普通CRC篩查信息組相比，篩查興趣無(wú)顯著性差異(RR=1.1，95%CI：0.93～1.3)。在16～52周內(nèi)篩查完成率方面，DAs組是對(duì)照組的1.3倍(95%CI：1.1～1.4)，DAs組每100例患者中，47例在16～52周內(nèi)完成篩查，而對(duì)照組則為40例。

2.5 經(jīng)濟(jì)鼓勵(lì)STONE等[23]的一篇Meta分析中指出，經(jīng)濟(jì)鼓勵(lì)可以促進(jìn)健康行為(如疫苗接種和癌癥篩查)的發(fā)生，2014年發(fā)表的另一篇Meta分析[24]也得到了類似的結(jié)論。近年來(lái)也有研究者單獨(dú)對(duì)經(jīng)濟(jì)鼓勵(lì)和CRC篩查率之間的關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)研究。一項(xiàng)在美國(guó)退伍軍人中進(jìn)行的整群隨機(jī)試驗(yàn)[25]研究了不同方式的經(jīng)濟(jì)鼓勵(lì)對(duì)CRC篩查完成率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是提供不同程度的經(jīng)濟(jì)鼓勵(lì)(5、10或20美元)還是得到一次抽獎(jiǎng)機(jī)會(huì)(從所有完成者中抽取1人得到500美元獎(jiǎng)勵(lì))都不能提高篩查參與度，而有1/10的機(jī)會(huì)得到50美元獎(jiǎng)勵(lì)這種模式則顯著提高了篩查完成率。在GUPTA等[26]的隨機(jī)對(duì)照研究中，受試者被分為3組：(1)郵寄FIT外展服務(wù)。(2)郵寄FIT外展服務(wù)附加完成FIT后的5美元獎(jiǎng)勵(lì)。(3)郵寄FIT外展服務(wù)附加完成FIT后的10美元獎(jiǎng)勵(lì)。結(jié)果這兩種獎(jiǎng)勵(lì)均未能影響結(jié)腸癌篩查率。而在另一篇隨機(jī)對(duì)照研究[27]中，研究者將獎(jiǎng)勵(lì)定為100美元，結(jié)果明顯提高了結(jié)腸鏡檢查的完成率。

3 展望

近年來(lái)關(guān)于提高CRC篩查率相關(guān)方法的研究很多，許多新的措施在研究中被證實(shí)可以起到提高篩查率的作用，但方法太多反而會(huì)讓政策制定者不知作何選擇，究竟什么措施效果最明確呢？在最新發(fā)表的一篇Meta分析中，DOUGHERTY等[28]納入了73篇隨機(jī)對(duì)照研究、366 766名受試者，對(duì)近年來(lái)提出的各項(xiàng)有關(guān)措施進(jìn)行了定量分析，結(jié)果顯示，PN和糞便檢測(cè)外展在提高初始篩查率上有著最強(qiáng)的證據(jù)支持，而聯(lián)合應(yīng)用多種措施對(duì)篩查率有更好的提升效果。同時(shí)今后應(yīng)鼓勵(lì)更多的研究關(guān)注如何加強(qiáng)糞便檢測(cè)的依從性及異常糞便檢查結(jié)果后結(jié)腸鏡的順應(yīng)性。

國(guó)外的研究對(duì)我國(guó)進(jìn)行CRC篩查相關(guān)策略的制定有著重要的借鑒意義，但同時(shí)也應(yīng)認(rèn)識(shí)到，CRC篩查涉及多個(gè)領(lǐng)域，我國(guó)在醫(yī)療衛(wèi)生體制、人們經(jīng)濟(jì)和生活水平、地區(qū)發(fā)展的均衡度及文化習(xí)俗上，均與其他國(guó)家有較大差異，需要探索適合我國(guó)國(guó)情的CRC篩查策略。2014年發(fā)表的《中國(guó)早期結(jié)直腸癌篩查及內(nèi)鏡診治指南》[29]中指出：我國(guó)人口眾多，直接采用結(jié)腸鏡檢查進(jìn)行人群普查需消耗大量的人力、物力，且結(jié)腸鏡檢查有一定的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)平均風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行初篩，再針對(duì)高危人群行結(jié)腸鏡精查，是行之有效的辦法。2018年10月發(fā)表的《中國(guó)結(jié)直腸腫瘤早診篩查策略專家共識(shí)》[30]建議在有組織的大規(guī)模人群篩查中，選擇問(wèn)卷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和免疫法糞便隱血進(jìn)行初篩，對(duì)陽(yáng)性者進(jìn)一步行多靶點(diǎn)糞便檢測(cè)，再對(duì)多靶點(diǎn)糞便檢測(cè)陽(yáng)性者行結(jié)腸鏡檢查，可在同樣的人群篩查率基礎(chǔ)上進(jìn)一步濃縮高危人群，提高結(jié)腸鏡下腫瘤檢出率，減少不必要的結(jié)腸鏡檢查。其中，共識(shí)推薦了CRC篩查高危因素量化問(wèn)卷、亞太結(jié)直腸癌篩查評(píng)分(The Asia-Pacific Colorectal Screening score，APCS)、伺機(jī)性篩查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)行問(wèn)卷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，這種方法簡(jiǎn)單易行，群眾容易接受，對(duì)于提高人群篩查順應(yīng)率有顯著作用。我國(guó)人口眾多，醫(yī)療資源緊張，問(wèn)卷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有很大應(yīng)用價(jià)值。有研究[31]指出，在進(jìn)行APCS評(píng)分后，相對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)人群，中風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)人群患有結(jié)直腸進(jìn)展期腫瘤的概率分別升高2.6倍和4.3倍。

目前我國(guó)有關(guān)CRC篩查的指南和共識(shí)還未將國(guó)外有關(guān)提高CRC篩查率的相關(guān)方法納入進(jìn)來(lái)，下一步，我們可以在篩查策略中借鑒國(guó)外相關(guān)研究的成果，將提高CRC篩查率的相關(guān)方法與我國(guó)實(shí)際結(jié)合起來(lái)，制定出更適合我國(guó)國(guó)情的CRC篩查策略，同時(shí)，也應(yīng)鼓勵(lì)更多的我國(guó)研究者關(guān)注到這個(gè)領(lǐng)域，進(jìn)行更多的植根于我國(guó)本土的高質(zhì)量研究，因?yàn)橹挥羞@樣的研究成果才對(duì)我國(guó)CRC篩查策略的制定有更大的參考價(jià)值。

4 結(jié)論

CRC篩查可以降低CRC的發(fā)病率和死亡率，越來(lái)越多的國(guó)家開始重視CRC篩查，但其篩查率在世界范圍內(nèi)仍然不高。研究發(fā)現(xiàn),可以通過(guò)郵寄外展服務(wù)、PN、提醒、PAs及經(jīng)濟(jì)鼓勵(lì)等方式來(lái)提高CRC篩查率，其中PN和糞便檢測(cè)外展有著最強(qiáng)的證據(jù)支持。我國(guó)CRC篩查率與發(fā)達(dá)國(guó)家相比有較大差距，這些研究成果對(duì)我國(guó)CRC篩查策略的制定有重要參考價(jià)值，但仍需進(jìn)一步的研究來(lái)探索更適合我國(guó)國(guó)情的提高CRC篩查率的方法。