陳 曄(綜述),鄭嘉崗(審校)
上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院消化內(nèi)鏡科,上海 200032
隨著社會(huì)的快速發(fā)展,人們的生活水平也在不斷的提高,尤其是人們的飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了較大的變化,消化道疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),消化道早期癌癥是患者消化道病變浸潤(rùn)沒(méi)有超過(guò)消化道黏膜下層,任其發(fā)展至中晚期則病死率明顯增高。所以對(duì)患者進(jìn)行早期的內(nèi)鏡診斷,有利于治療早期消化道癌癥,能有效降低患者的病死率,降低疾病對(duì)機(jī)體的損傷以及有利于改善預(yù)后[1]。消化內(nèi)鏡已從單一的診斷發(fā)展為診斷和治療融為一體的臨床治療手段,因此研究?jī)?nèi)鏡新技術(shù)用于消化道早癌診治的臨床意義非常有必要。
內(nèi)鏡成像可顯示正常的解剖生理結(jié)構(gòu)、突顯異常的解剖病理結(jié)構(gòu),而新技術(shù)可進(jìn)一步凸顯黏膜表面的微小病灶,如邊界、腺管、血管等。就目前的器械和技術(shù)發(fā)展來(lái)說(shuō),基于光譜順次方式成像原理的內(nèi)鏡成像可分為常規(guī)白光成像、圖像強(qiáng)調(diào)成像、放大成像、顯微成像、斷層成像、分子成像。其中圖像強(qiáng)調(diào)成像又分?jǐn)?shù)字法(如FICE、IHb)、光數(shù)字法(如AFI、NBI、IRI等)、色素法;放大成像包括光學(xué)法(如常規(guī)放大內(nèi)鏡)和數(shù)字法(如電子變焦);顯微成像包括光學(xué)法(如細(xì)胞內(nèi)鏡)和共聚焦法(如內(nèi)鏡顯微術(shù));斷層成像包括光學(xué)相干斷層成像術(shù)和超聲內(nèi)鏡。另外,隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展,內(nèi)鏡與人工智能相結(jié)合的技術(shù)也應(yīng)運(yùn)而生。科技的進(jìn)步也帶來(lái)了內(nèi)鏡技術(shù)的飛速發(fā)展,本文主要就以下內(nèi)鏡新技術(shù)進(jìn)行一定探討。
為目前開(kāi)展最為廣泛的新技術(shù)。NBI是利用濾光器過(guò)濾掉內(nèi)鏡光源所發(fā)出的寬帶光譜,僅留下窄帶光譜而識(shí)別消化道病變的技術(shù), 通過(guò)結(jié)合放大成像技術(shù),可觀察消化道黏膜表面的微細(xì)腺管形態(tài)及微血管形態(tài),精確引導(dǎo)活檢,提高診斷率[2]。馮業(yè)等[3]通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn),NBI放大診斷與內(nèi)鏡術(shù)后病理診斷(金標(biāo)準(zhǔn)) 的總體符合率及其區(qū)分早期食管癌與癌前病變的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值均顯著高于普通白光內(nèi)鏡下活檢診斷。Ezoe等[4]在研究中發(fā)現(xiàn),NBI對(duì)于胃黏膜癌診斷的準(zhǔn)確度可以達(dá)到96.6%,達(dá)95%的敏感度及96.8%的特異度,顯著高于普通白光胃鏡。在腸道診斷方面,近期的meta分析顯示,在腸道準(zhǔn)備良好的情況下,NBI的腺瘤檢出率(adenoma detection rate,ADR)顯著優(yōu)于白光下診斷[5]。殷泙等[6-7]經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn),NBI在早期胃癌和大腸腫瘤性病變中具有較白光內(nèi)鏡更好的分辨率及檢出率。
由于內(nèi)鏡成像技術(shù)的不斷革新,提高內(nèi)鏡放大倍數(shù),觀察細(xì)微結(jié)構(gòu)的放大內(nèi)鏡,包括光學(xué)放大內(nèi)鏡與電子放大內(nèi)鏡也不斷得到發(fā)展與應(yīng)用。除與窄帶成像技術(shù)相結(jié)合外,放大色素內(nèi)鏡在消化道早期癌的診斷中也有非常廣泛的運(yùn)用。特別在腸道早期癌的診斷中,放大色素內(nèi)鏡下工藤分類已被廣泛認(rèn)可,其診斷敏感度和特異度可以達(dá)到89.0%及85.7%[8]。最新的第四代超放大細(xì)胞內(nèi)鏡結(jié)合靛胭脂及結(jié)晶紫染色后,可以將放大倍數(shù)提高至500倍,從而實(shí)現(xiàn)了在內(nèi)鏡下實(shí)時(shí)觀察包括食管、胃、結(jié)腸的細(xì)胞結(jié)構(gòu),使得內(nèi)鏡下的“光學(xué)活檢”成為可能[9-10]。
FICE通過(guò)計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)對(duì)普通電子胃鏡的光學(xué)彩色圖像進(jìn)行處理,再對(duì)特定波長(zhǎng)的分光圖像進(jìn)行分析。采用分光技術(shù)對(duì)任何波長(zhǎng)的紅、綠、藍(lán)3種顏色的光組合進(jìn)行選擇,根據(jù)所觀察病變的不同,選定不同的分光圖像,再將其還原為FICE圖像。FICE使用的波長(zhǎng)與胃腸道黏膜的層狀結(jié)構(gòu)和血流量相關(guān),當(dāng)它們被炎癥或腫瘤改變,就成為了散射源或干擾了反射光譜。FICE對(duì)胃腸道病變的成像清晰且對(duì)比度高,能夠在一定觀察距離提高僅用白光內(nèi)鏡容易遺漏的早期癌癥的發(fā)現(xiàn)率[11]。FICE可清晰地觀察血管紋理,準(zhǔn)確顯示Barrett食管與胃壁上端的分界線。有人利用FICE系統(tǒng)對(duì)食管腫瘤的血管分布進(jìn)行了細(xì)致的研究,根據(jù)其分布特征將腫瘤血管分為4型,其中第4型又可繼續(xù)分為雜亂的分枝狀( IB)、微血管相互重疊(ML) 及交織成網(wǎng)狀(R) 3類。根據(jù)所觀察到的微血管長(zhǎng)度,IB及ML又進(jìn)一步分為L(zhǎng)、S和M 3個(gè)亞型,而第4型病理結(jié)果顯示均屬于浸潤(rùn)型癌。因此,利用FICE 技術(shù)觀察微血管的形態(tài)及其長(zhǎng)度,可對(duì)食管癌的浸潤(rùn)深度進(jìn)行判斷,與組織學(xué)有較高的一致性[12]。王磊等[13]觀察發(fā)現(xiàn),FICE聯(lián)合放大內(nèi)鏡可提高胃鏡診斷早期胃癌的準(zhǔn)確性,和病理一致性顯著增高,尤其是診斷特異度達(dá)到100%。Chung等[14]比較了FICE及NBI對(duì)結(jié)腸腺瘤檢出率,結(jié)果顯示兩者并無(wú)顯著差異,而相較白光都有顯著提高。
i-Scan是一種特殊光學(xué)處理成像技術(shù),由紅、綠、藍(lán)三種光組成。其光波波長(zhǎng)越長(zhǎng),光的穿透能力越強(qiáng),在同樣的組織中到達(dá)的黏膜層次越深。此外,光譜的吸收、反射受到組織結(jié)構(gòu)與血流的影響。穿透深度為240 nm的紅色波段可以用于顯示黏膜下血管網(wǎng);綠色波段穿透深度達(dá)200 nm,則能較好地顯示中間層的血管;藍(lán)色波段穿透深度較淺,僅為170 nm。因此對(duì)于黏膜表面的血管觀察效果非常好,故而黏膜淺層的血管主要呈現(xiàn)為深棕色,較深層的則呈現(xiàn)出藍(lán)綠色,這對(duì)于顯示血管豐富的病變部位(如炎癥、惡性腫塊)以及評(píng)估其病變深度極為重要。有研究證實(shí)染色內(nèi)鏡i-Scan在內(nèi)鏡篩查食管鱗狀細(xì)胞瘤變方面,不劣效于盧戈液染色內(nèi)鏡。染色內(nèi)鏡i-Scan評(píng)估潰瘍性結(jié)腸炎(UC)炎癥活動(dòng)程度與病理學(xué)相關(guān)性好,優(yōu)于白光內(nèi)鏡。盧秀珊等[15]觀察發(fā)現(xiàn),i-Scan成像技術(shù)與碘染色同隨機(jī)4象限活檢相比,具有較高的病理符合率,對(duì)于巴雷特食管(BE)的診斷價(jià)值大,但對(duì)異型增生檢出等并無(wú)優(yōu)勢(shì)。而另一項(xiàng)研究中,Lipman等[16]運(yùn)用i-Scan放大鏡與醋酸結(jié)合,發(fā)現(xiàn)可以有效提高BE中異型增生檢出。
藍(lán)激光內(nèi)鏡系統(tǒng)改變過(guò)去慣用的鹵素?zé)艋螂瘹鉄艄庠?采用激光光源,選取兩種不同波長(zhǎng)的激光形成白光圖像與窄帶圖像[白光用激光波長(zhǎng)450 nm及藍(lán)激光成像模式用激光波長(zhǎng)410 nm] 時(shí),使憑借激光光源射出的圖像擁有更具明亮、清晰及更富有層次感的特性,同時(shí)可以與獨(dú)特的圖像處理技術(shù)相融合,使內(nèi)鏡伸入檢查黏膜表層微血管和微結(jié)構(gòu)成為可能,提高了早癌等病變部位的可辨識(shí)度,為消化道早癌精確診斷帶來(lái)更多可能性。藍(lán)激光技術(shù)是基于血紅蛋白對(duì)光的吸收特性以及黏膜對(duì)光的反射性原理,形成觀察、診斷表面微細(xì)血管和深層血管的內(nèi)鏡成像技術(shù)[17]。藍(lán)激光采用了窄帶激光聯(lián)合白光光源技術(shù),彌補(bǔ)了NBI 及FICE 技術(shù)光學(xué)顯像圖像偏暗、識(shí)別率不高的缺點(diǎn)。BLI 合并放大觀察易于顯示各種直徑的無(wú)血管區(qū)黏膜,無(wú)血管區(qū)在Arima等[18]提出的根據(jù)微血管形態(tài)的一種表淺食管病變分型中的4 型中存在,其大小與腫瘤浸潤(rùn)深度有關(guān),從而有助于對(duì)早癌浸潤(rùn)深度進(jìn)行判斷。BLI可以通過(guò)將腸上皮化生的黏膜呈現(xiàn)綠色區(qū)域,對(duì)比白光內(nèi)鏡下顯現(xiàn)的灰色結(jié)節(jié)樣隆起具有明顯的對(duì)比效果。因此,可以通過(guò)此外觀特征輔助診斷早期胃癌,并且對(duì)于較遠(yuǎn)距離時(shí)現(xiàn)象更明亮、強(qiáng)烈和有層次感。孫錦晨等[19]通過(guò)觀察72例患者的早期胃癌鏡下篩查結(jié)果,其發(fā)現(xiàn)BLI鏡下診斷與病理符合率為98.61%,FICE為90.28%,兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相比FICE,BLI 與病理結(jié)果有較好的一致性,BLI 能夠更準(zhǔn)確地評(píng)估早期胃癌及癌前病變。BLI內(nèi)鏡跟NBI放大模式相似,通過(guò)BLI放大可以清晰地觀察到病灶表面微結(jié)構(gòu)和微血管結(jié)構(gòu),通過(guò)結(jié)直腸腫瘤NBI分型判斷病變的內(nèi)鏡下病理性質(zhì),從而指導(dǎo)進(jìn)一步治療。大量臨床研究結(jié)果證明,不論是以表面結(jié)構(gòu)觀察為主的廣島分型,還是以表面微血管觀察為主的佐野分型,都可以應(yīng)用于BLI放大觀察。因此,BLI放大可以對(duì)早期結(jié)直腸癌的病理進(jìn)行內(nèi)鏡診斷及浸潤(rùn)深度進(jìn)行初步判斷[17]。
人體組織暴露于短波長(zhǎng)光,如紫外光、藍(lán)光或紫光時(shí),組織內(nèi)的一些成分會(huì)散射出自發(fā)熒光(autofluorescence)。早期研究證實(shí),消化道正常黏膜與病灶組織的自發(fā)熒光光譜有很大不同。經(jīng)過(guò)十多年的研究和發(fā)展, 現(xiàn)有的自發(fā)熒光內(nèi)鏡(autofluorescence endoscopy)已可提供內(nèi)鏡直視下自發(fā)熒光圖像,有助于區(qū)分消化道正常黏膜和病灶組織,提高異型增生和早期癌的檢出率[20]。陳穎等[21]觀察發(fā)現(xiàn),波長(zhǎng)450~500 nm有可能是檢測(cè)低分化胃癌的自發(fā)熒光采集波段,可為提高自發(fā)熒光診斷胃癌的準(zhǔn)確率提供參考。許吉成等[22]闡述了AFI在提高腸道腺瘤檢出率的作用,前提必須是充分的腸道準(zhǔn)備。
共聚焦激光顯微內(nèi)鏡是近年來(lái)逐漸應(yīng)用于臨床的一種新型顯微內(nèi)鏡,是小型化的共聚焦顯微鏡和傳統(tǒng)內(nèi)鏡的有機(jī)結(jié)合,是在傳統(tǒng)的電子內(nèi)鏡遠(yuǎn)端安裝激光掃描共聚焦顯微鏡,向被觀察組織或靜脈注射或局部灑的熒光劑,探頭檢測(cè)到激光束激發(fā)后產(chǎn)生的信號(hào)并送回主機(jī),生成放大1 000倍的二維圖像,在體內(nèi)實(shí)時(shí)顯示胃腸道組織、細(xì)胞和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu),被譽(yù)為“光學(xué)活檢”,其在消化道早期腫瘤和癌前病變的診斷和監(jiān)測(cè)中作用逐漸彰顯。高利軍等[23]教授建議在食管鱗癌診斷方面,綜合考慮細(xì)胞和微血管兩方面特征,可提高CLSM診斷早期食管鱗狀細(xì)胞癌的效率和準(zhǔn)確性;且主張?jiān)贑LSM觀察的基礎(chǔ)上,需結(jié)合NBI、FICE等內(nèi)鏡預(yù)警技術(shù),減少病變的漏診率。Bok等[24]對(duì)46例胃淺表性腫瘤分別行常規(guī)內(nèi)鏡活檢及共聚焦激光顯微內(nèi)鏡檢查,結(jié)果顯示共聚焦激光顯微內(nèi)鏡對(duì)腺癌的診斷精確度達(dá)91.7%,而常規(guī)內(nèi)鏡活檢的精確度為85.2%,二者聯(lián)合精確度提高到98.1%。所以,共聚焦激光顯微內(nèi)鏡具有彌補(bǔ)常規(guī)內(nèi)鏡活檢固有局限性的潛力。亦有大量研究表明共聚焦激光顯微內(nèi)鏡對(duì)結(jié)腸癌組織進(jìn)行特異性成像,使在體診斷結(jié)腸癌成為可能[25]。CLSM結(jié)合熒光靶向探針進(jìn)行成像是一種有效區(qū)分腫瘤性和非腫瘤性病變的成像方式,可以早期發(fā)現(xiàn)腫瘤組織。研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)用治療性靶向探針,可以篩選出藥物敏感性高療效好的患者,以實(shí)施個(gè)性化診療,將對(duì)結(jié)直腸癌及其癌前病變的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估具有重要意義。另外,CLSM在Barrett食管及潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)異型增生的檢出中,也具有可以減少活檢數(shù)量、提高診斷準(zhǔn)確率的作用[26-27]。
光學(xué)相干斷層掃描是一種可以對(duì)生物組織實(shí)時(shí)、在體、高靈敏度、高分辨率及非侵入性的光學(xué)成像方法。從解剖層次上來(lái)說(shuō),它可以從微觀結(jié)構(gòu)上顯示組織斷層的三維立體形態(tài)結(jié)構(gòu)圖像;從生理功能上來(lái)說(shuō),它又可以顯示組織的吸收、散射、血液流速等功能信息。其物理原理類似于超聲檢查,但其采用的是近紅外光而不是聲波,它可以提供擁有微米級(jí)分辨率的活體組織形態(tài)的斷面圖像,其分辨率接近組織病理切片水平,具有光學(xué)活檢之稱。因此,OCT在胃腸腫瘤疾病診斷及治療中擁有巨大的成像潛力,特別是在早期胃腸道腫瘤篩查及診斷,術(shù)中指導(dǎo)病變切除范圍及術(shù)后復(fù)查、隨訪中具有重要指導(dǎo)意義[28]。張澍田等[29]認(rèn)為OCT對(duì)早期食管癌浸潤(rùn)深度判斷的準(zhǔn)確率高,可幫助臨床醫(yī)生選擇最優(yōu)化的治療方案,提高患者的生活質(zhì)量。
拉曼光譜是一種分子振動(dòng)光譜技術(shù), 以特定的分子振動(dòng)光譜來(lái)識(shí)別和區(qū)分不同的物質(zhì)結(jié)構(gòu),是研究物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的有效手段.在癌變的早期, 組織和細(xì)胞的各種生物分子的構(gòu)型、構(gòu)象及各成分的構(gòu)成比例已經(jīng)發(fā)生變化, 但尚未出現(xiàn)臨床癥狀和醫(yī)學(xué)影像學(xué)的變化.而拉曼光譜技術(shù)能夠從分子水平上檢測(cè)出這些變化, 且具有非侵入性、客觀性、準(zhǔn)確性及特異性高、分辨率高、不用試劑和高度自動(dòng)化等優(yōu)點(diǎn), 已應(yīng)用于多種腫瘤的檢測(cè), 展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景[30]。
拉曼光譜能夠提供所研究組織的分子/化學(xué)信息,使它在分子成像領(lǐng)域更具有競(jìng)爭(zhēng)力。除了化學(xué)特異性外,在成像方面,拉曼光譜還有其他較好的特性,如較高的空間分辨率、較好的復(fù)用能力、低背景信號(hào)和極好的耐光性等,但也存在一些不足,如掃描速度相對(duì)緩慢、缺乏客觀的數(shù)值分析軟件、拉曼光譜的信號(hào)較弱,這也是嚴(yán)重阻礙其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的關(guān)鍵因素,隨著技術(shù)的不斷完善和多種拉曼探針的研發(fā)與應(yīng)用,為克服以上不足提供了新的途徑[31]。
近些年,人工智能技術(shù)飛速發(fā)展, AI作為一門新興技術(shù)開(kāi)始進(jìn)入人們的視野。AI通過(guò)模擬人的思維方式并加以擴(kuò)展來(lái)進(jìn)行工作。人腦是無(wú)法處理和儲(chǔ)存海量數(shù)據(jù)的,然而出生于在大數(shù)據(jù)時(shí)代的AI卻具有巨大的優(yōu)勢(shì),在對(duì)大數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)上,通過(guò)模擬思維,對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納、總結(jié),并由此產(chǎn)生對(duì)同類事物進(jìn)行判斷的本領(lǐng)。隨著AI技術(shù)的不斷成熟,應(yīng)用領(lǐng)域也不斷擴(kuò)展。將AI與醫(yī)療結(jié)合,成了這幾年的趨勢(shì)。通過(guò)讓AI學(xué)習(xí)已知結(jié)果的大量?jī)?nèi)鏡圖像,包括病灶大小、形狀、顏色、邊界、病理結(jié)果從而掌握在檢查過(guò)程中自動(dòng)發(fā)現(xiàn)病灶、進(jìn)行報(bào)警、確定病灶的邊界并描繪的能力,是AI與內(nèi)鏡相結(jié)合的產(chǎn)物[32-33]。近期的研究將AI與細(xì)胞內(nèi)鏡相結(jié)合,通過(guò)自動(dòng)識(shí)別細(xì)胞特征,對(duì)腫瘤性病變進(jìn)行自動(dòng)判斷,其準(zhǔn)確率可達(dá)89.2%[34]。從發(fā)現(xiàn)病灶,邊界判斷,圖像解析,并做出最終診斷,一系列過(guò)程可以看出AI內(nèi)鏡相當(dāng)智能,雖然目前研究還在進(jìn)行中,但在未來(lái),將AI運(yùn)用于內(nèi)鏡檢查,勢(shì)必能在很大程度上幫助減少肉眼觀察的漏診率,并且給予醫(yī)生對(duì)病灶性質(zhì)的參考意見(jiàn),對(duì)早期癌的檢出,減少進(jìn)展期腫瘤的發(fā)病率,將會(huì)是一個(gè)飛躍性的技術(shù)革新和進(jìn)展。
消化道早期癌癥是浸潤(rùn)深度沒(méi)有能超過(guò)黏膜層或者是存在于黏膜表層的癌變初期階段。消化道早期癌癥有食管早期癌、直腸癌和胃腸道癌等。相較進(jìn)展期癌,早期癌的檢出不僅對(duì)患者的生活質(zhì)量有明顯的改善,患者的生存率也有質(zhì)的提高。
目前我國(guó)發(fā)現(xiàn)的胃癌約90%屬于進(jìn)展期,進(jìn)展期胃癌即使接受了外科手術(shù),5年生存率仍低于30%[35],而早期胃癌治療后5年生存率可超過(guò)90%,甚至達(dá)到治愈效果[36]。 傳統(tǒng)內(nèi)鏡檢測(cè)方法下,患者首先接受白光內(nèi)鏡檢測(cè),如果發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)明顯可疑病灶時(shí),取出細(xì)胞組織進(jìn)行病理活檢,但是對(duì)患者的微小可疑病灶的檢測(cè)率不高。隨著生物工程學(xué)的不斷研發(fā),大大促進(jìn)了臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展,提高了臨床診療能力的水平。各種內(nèi)鏡成像工程新技術(shù)的開(kāi)發(fā)與臨床中的使用已促發(fā)了內(nèi)鏡學(xué)界對(duì)消化道早癌臨床研究的一片熱情,并碩果累累。
目前,臨床上已越來(lái)越廣泛地運(yùn)用著這些新技術(shù)或正在熱衷于以上相關(guān)新技術(shù)的臨床研究。結(jié)果顯示內(nèi)鏡成像新技術(shù)較傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡檢測(cè)技術(shù)而言,消化道早癌檢出率明顯提高,且具有安全快捷等優(yōu)點(diǎn)。特別是目前廣泛應(yīng)用的NBI放大技術(shù),不僅安全快捷,對(duì)于各類早期腫瘤的良惡性鑒別,范圍診斷等都有著良好的應(yīng)用,值得臨床廣泛開(kāi)展。另一方面,AI等新技術(shù)的發(fā)展,對(duì)于早期癌內(nèi)鏡下診斷的輔助作用也在日漸受到重視,相信在未來(lái)也會(huì)有良好的發(fā)展前景。發(fā)現(xiàn)1例早癌、拯救一條生命、幸福一個(gè)家庭,內(nèi)鏡成像新技術(shù)給廣大患者帶來(lái)了福音。內(nèi)鏡下對(duì)早癌的早診早治不僅明顯提高了患者的生存期和生活質(zhì)量,而且還大大降低了患者診治中的痛苦和醫(yī)療費(fèi)用,社會(huì)對(duì)醫(yī)療服務(wù)的滿意度也得到進(jìn)一步提高。綜合全文所述,內(nèi)鏡成像新技術(shù)的使用能有效提高消化道早期癌癥的診斷率和治療效果,是一種安全有效的醫(yī)療方法,并產(chǎn)生一定的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益,值得臨床推廣。