住院患者使用利奈唑胺致貧血的相關(guān)危險因素

戴映，蔣淑瑩，余旭奔，張春紅，胡盧豐，林觀樣

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 藥學(xué)部，浙江 溫州 325015；2 臺州市中心醫(yī)院 藥學(xué)部，浙江 臺州 318000）

利奈唑胺（linezolid，LZD）作為第一個應(yīng)用于臨床的新型唑烷酮類抗生素，因與其他藥物無交叉耐藥，為耐藥革蘭氏陽性球菌引起的深部感染提供了新選擇。口服LZD后1～2 h達(dá)峰濃度，生物利用度接近100%，血漿蛋白結(jié)合率約為31%，其組織滲透性強(qiáng)，整體組織分布穩(wěn)定，半衰期為5～7 h。 目前認(rèn)為該藥不會與細(xì)胞色素P450 家族（cytochrome P450 proteins，CYP）氧化系統(tǒng)發(fā)生相互作用，而是經(jīng)肝氧化代謝生成兩種無活性的開環(huán)羧酸代謝產(chǎn)物，非腎臟清除率約占總清除率的65%。基于其獨有的理化特性和藥代動力學(xué)特征，LZD在臨床上得到廣泛應(yīng)用。然而隨著應(yīng)用的推廣，不斷增多的不良反應(yīng)報道逐漸引起人們關(guān)注，其中以血液系統(tǒng)毒性尤為突出[1-2]。目前已有較多關(guān)于LZD引起血小板減少的報道，并證實藥物體內(nèi)濃度與不良反應(yīng)直接相關(guān)，但關(guān)于LZD所致貧血事件，國內(nèi)外鮮有報道，其相關(guān)危險因素的確定中各研究間存在較大差異，尚未見中國人群LZD血藥濃度與貧血發(fā)生的相關(guān)研究[3-4]。本研究從治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）的住院患者收集LZD藥物濃度，對住院患者治療期間發(fā)生LZD相關(guān)性貧血進(jìn)行相關(guān)危險因素評估，旨在為臨床安全用藥提供一些參考。

1 對象和方法

1.1 對象 采用回顧性研究，收集溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2012年5月至2017年5月因臨床需要接受LZD治療且行TDM的住院患者的臨床資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲；②LZD治療療程＜4 d；③LZD采血時間非穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度；④血液系統(tǒng)疾?。ò籽　⒘馨土?、骨髓瘤等）和免疫系統(tǒng)疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡等）；⑤接受放化療；⑥大失血，彌散性血管內(nèi)凝血患者；⑦白細(xì)胞、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板首劑予LZD前低于正常下限值者。本研究方案通過本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 臨床資料收集 收集患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、感染部位、LZD使用情況（劑量和療程）、首次監(jiān)測的谷濃度（trough concentration，Cmin）、聯(lián)合用藥，以及使用藥物前后血生化指標(biāo)等。肝功能指標(biāo)選用丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST），腎功能指標(biāo)選用腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）。

貧血定義：Hb計數(shù)較基礎(chǔ)值下降≥25%。中重度腎功能不全定義：GFR＜60 mL·（min·1.73 m2）-1。

1.3 血藥濃度測定 在穩(wěn)態(tài)條件下（即給予LZD后第3 天開始），在下一劑給予之前抽取患者的靜脈血樣（Cmin）2 mL，使用高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）測定LZD血藥濃度。線性范圍0.25～50 mg·L-1，最低檢測限0.05 mg·L-1，日內(nèi)、日間變異系數(shù)均＜10%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計學(xué)軟件。定量變量用或M（P25，P75）描述，分類變量的假設(shè)檢驗采用χ2檢驗，對連續(xù)變量符合正態(tài)分布的參數(shù)采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布參數(shù)采用Mann-Whitney U 檢驗。使用二分類多因素logistic回歸分析危險因素優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及95%置信區(qū)間（95%CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征 按入排標(biāo)準(zhǔn)納入有效病例161例，感染部位：皮膚軟組織感染67例（占41.6%），肺部感染62例（占38.5%），全身多部位感染7例（占4.3%），顱內(nèi)感染6例（占3.7%），腹腔感染7例（占4.3%），敗血癥4例（占2.5%），感染性心內(nèi)膜炎5例（占3.1%），骨和關(guān)節(jié)感染3例（占1.9%）?；颊叩母黜椗R床特征詳見表1。

表1 住院期間使用利奈唑胺患者臨床特征

2.2 貧血發(fā)生情況及影響因素分析 161例住院患者中，有31例患者被評估為發(fā)生LZD相關(guān)性貧血（占19.3%）。將2組患者相比較，提示貧血發(fā)生組具有更高Cmin（P=0.005），同時GFR相對更低（P=0.001），AST基礎(chǔ)值相對更高（P=0.037）。其他指標(biāo)如性別、腎臟替代治療、LZD療程、聯(lián)合使用其他抗生素等在2組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

關(guān)于LZD治療上限閾值至今未有一致的定值，大部分學(xué)者認(rèn)為Cmin上限閾值為7～9 mg·L-1最佳[5]，故本研究將Cmin分為＜7 mg·L-1、≥7 mg·L-12個亞組，根據(jù)GFR將患者分為＜60 mL·（min·1.73 m2）-1（中重度腎功能不全者）和≥60 mL·（min·1.73 m2）-12個亞組，分析貧血在各亞組下的發(fā)生率及趨勢。其中Cmin≥7 mg·L-1的患者共86例，發(fā)生貧血患者23例，貧血發(fā)生率顯著高于Cmin＜7 mg/L的患者組（26.7% vs. 10.7%，χ2=6.661，P=0.01）。在腎功能不全患者亞組分析中，中重度腎功能不全患者發(fā)生貧血患者21例，發(fā)生率較GFR≥60 mL·（min·1.73 m2）-1組高（30.9% vs. 10.8%，χ2=10.237，P=0.001）。

表2 發(fā)生LZD相關(guān)性貧血與未發(fā)生患者組間的臨床指標(biāo)比較

多因素logistic回歸模型提示中重度腎功能不全患者及Cmin≥7 mg·L-1的患者發(fā)生貧血風(fēng)險增加 （P＜0.05），見表3。

表3 LZD相關(guān)性貧血的多因素logistic回歸分析

3 討論

3.1 LZD相關(guān)性貧血發(fā)生情況 截至2019年5月，WHO藥物管理數(shù)據(jù)庫（VigiBase）已收13 776份LZD相關(guān)不良反應(yīng)報告，比例最高的為血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，共4 598份，其中關(guān)于貧血的報告有1 050份，僅次于血小板減少癥。目前藥源性貧血的定義尚未統(tǒng)一，Hb較前下降20%～30%均有，筆者翻閱美國臨床及循證數(shù)據(jù)庫（MICROMEDEX）關(guān)于LZD貧血的不良反應(yīng)發(fā)生率章節(jié)，將貧血定義為治療期間Hb較基礎(chǔ)值下降25%。本次納入研究的161例住院患者中有31位患者被評估為LZD相關(guān)性貧血，發(fā)生率為19.3%，遠(yuǎn)高于說明書描述的發(fā)生率（為7.1%），提示臨床使用中LZD相關(guān)性貧血非小概率事件。

3.2 LZD相關(guān)性貧血發(fā)生機(jī)制 關(guān)于LZD引起貧血的機(jī)制尚目前未完全闡明，多傾向于骨髓抑制學(xué)說。有學(xué)者認(rèn)為LZD可結(jié)合到與細(xì)菌核糖體類似的人線粒體核糖體亞單位的RNA位點，以致線粒體呼吸鏈復(fù)合體中由線粒體DNA編碼的一些關(guān)鍵亞單位的生化活性減弱，抑制蛋白質(zhì)合成[6-7]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在接受LZD治療的患者中Hb下降同時，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)也會降低，認(rèn)為可以將網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)作為貧血的預(yù)測標(biāo)志物[8]。

3.3 腎功能與貧血發(fā)生的相關(guān)性 本研究結(jié)果提示，在接受LZD治療的中重度腎功能受損[GFR＜60 mL· （min·1.73 m2）-1]的患者中，相關(guān)性貧血發(fā)生更頻繁，這類患者是腎功能正常或輕度腎損傷患者發(fā)生貧血風(fēng)險的3.47倍，可能與腎功能受損導(dǎo)致藥物清除率降低并在體內(nèi)蓄積有關(guān)。HIRAKI等[4]通過貝葉斯法建立群體藥動學(xué)模型，發(fā)現(xiàn)Hb隨著清除率下降而降低，兩者具有較強(qiáng)的線性相關(guān)（r2=0.54）。還有研究者發(fā)現(xiàn)，在終末期腎病（end-stage renal disease， ESRD）患者中使用LZD發(fā)生Hb降低較非ESRD患者顯著升高（71.4% vs. 36.5%，P=0.003），且ESRD為LZD相關(guān)的貧血的唯一獨立危險因素（OR=4，95%CI：1.50～10.64，P=0.006）[9]。最近發(fā)布的一項研究結(jié)果相似：研究者在納入603例，包括1 309次LZD濃度的藥代動力研究中，通過貝葉斯法計算出腎功能不全患者[GFR≤60 mL·（min·1.73 m2）-1]的平均個體LZD清除率明顯低于腎功能正?；颊遊（3.80± 1.94）L·h-1vs.（5.47±2.38）L·h-1，P＜0.001）]，并且通過構(gòu)建蒙特拉羅模型指出，可以根據(jù)腎功能情況，經(jīng)驗性地調(diào)整藥物劑量，以期更快達(dá)到治療的目標(biāo)[13]。然而現(xiàn)有LZD（商品名：斯沃）說明書標(biāo)注“肝、腎功能不全患者體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)不會發(fā)生顯著改變，無須根據(jù)肝腎功能調(diào)整給藥劑量”。結(jié)合本次研究結(jié)果及國內(nèi)外研究，在腎功能不全尤其是在嚴(yán)重腎功能不全患者的患者接受LZD治療，合適的給藥劑量需進(jìn)一步探討。

3.4 藥物Cmin與貧血的相關(guān)性及TDM意義 LZD的血液毒性隨Cmin增高呈增長趨勢已被大多數(shù)研究[14-16]證實。此次研究中我們發(fā)現(xiàn)在多數(shù)發(fā)生貧血事件患者中，首次檢測血藥濃度時已具有較高的谷濃度。其中Cmin≥7 mg·L-1組較Cmin＜7 mg·L-1組貧血發(fā)生風(fēng)險高1.87倍。本研究中161例患者均接受同樣的給藥方案（600 mg，q12 h），而首次監(jiān)測時的Cmin從 0.50 mg·L-1到38.89 mg·L-1不等，這與國外報道[17]類似，顯然，藥品說明書中“12歲以上患者當(dāng)革蘭氏陽性菌感染時給予LZD 600 mg q12 h的劑量療法”在臨床應(yīng)用中存在一定的局限性。

目前評價LZD藥動藥效學(xué)主要評價參數(shù)為濃 度-時間曲線下面積（AUC）與最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）之比。MATSUMOTO 等[18]發(fā)現(xiàn)AUC24h和Cmin之具有強(qiáng)相關(guān)性（r=0.970，AUC24h=18.2×Cmin+134.4），因此常規(guī)可以監(jiān)測Cmin來評價藥物藥動學(xué)特性?？紤]其對大多數(shù)革蘭氏陽性菌感染病原體的MIC90=2 mg·L-1，下限閾值普遍定為2 mg·L-1。然而關(guān)于治療上限閾值，至今未有一致的定值，普遍認(rèn)為上限閾值為7～9 mg·L-1最佳，并指出LZD Cmin為治療期間血小板減少癥的重要預(yù)測因子[5，11]。雖然目前尚未見相關(guān)指南共識，但TDM有望成為LZD在臨床實踐治療中一項常規(guī)工作得以開展實施。

3.5 本研究的局限性 本研究因部分患者為重癥患者，未能獲取每位患者的體質(zhì)量、身高，故影響因素研究未納入BMI、體質(zhì)量等因素。此外，本次研究為回顧性研究，樣本量有限，尚需在大樣本量、前瞻性研究中進(jìn)一步證實。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)中重度腎功能不全及藥物谷濃度為LZD相關(guān)性貧血的危險因素。我們建議住院患者（尤其是腎功能不全的患者）在使用LZD治療期間行藥物濃度及血常規(guī)監(jiān)測，一方面預(yù)防體內(nèi)藥物濃度過高所致的毒性發(fā)生，另一方面預(yù)防藥物暴露量不足所致臨床治療失敗，基于血藥濃度結(jié)果同時結(jié)合患者臨床實際情況及時調(diào)整給藥劑量，以期防治不良反應(yīng)的發(fā)生[19-20]。