EGFR突變或ALK重排野生型肺腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)化為神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例

范林林，陳 辰，，梁 衡，游 佳，陳 皇，李利亞

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科；3.病理科，北京 100029）

患者男性，71 歲，吸煙史30年，因咳嗽、咳痰7d 余，2016年11月29日就診于我院。胸部CT 示：右肺上葉尖段多毛刺結(jié)節(jié)。腫瘤標(biāo)記物：CYFRA21-1 測定4.09ng/ml，NSE、CEA、CA-153、CA-199、AFP、CA72-4Z 正常范圍。于2016年12月14日行肺部結(jié)節(jié)穿刺病理 （圖1，見插一）示：肺間質(zhì)纖維化，局灶見少量異型增生的腺體，結(jié)合免疫組化考慮腺癌。免疫組化結(jié)果：CK7 （+），Ki67 （10%+），Napsina（+），TTF-1（+），P40（-），CEA（+），P53（+），CK2（-）?；驒z測示：EGFR 基因未檢測到18、19、20、21 外顯子上的突變。ALK 基因未有重排。2016年12月15日行“右肺上葉楔形切除術(shù)”，術(shù)后病理（圖2，見插一）示：（右肺上葉結(jié)節(jié)）浸潤性腺癌（大小2×1×1cm，腺泡型生長方式），帶縫線處結(jié)節(jié)為浸潤性腺癌（直徑3mm，腺泡型生長方式）未累及臟層胸膜。淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移。免疫組化： CK7（+），Ki67（10%～30%+），NapsinA（+），TTF-1（+），CEA（+），SP-A （+），P53 （部分+）；CK7 （+）。病理分期： 右肺腺癌PT3NOMO ⅡB 期。于2017年2月14日～5月10日先后行4 周期術(shù)后輔助化療。具體方案： 培美曲塞二鈉800mgD1+卡鉑400mgD1h。術(shù)后定期復(fù)查，2017年7月21日復(fù)查腫瘤標(biāo)志物升高： 胃泌素釋放肽前體54.11pg/ml、CEA 7.55ng/ml、血清CA-153 測定26.28U/ml。胸部CT 較術(shù)后變化不大。密切隨訪。2017年11月23日復(fù)查腫瘤標(biāo)記 物：CEA 8.74ng/ml、 血 清CA-153 30.05U/ml；ProGRP 75.42pg/ml，較7月進(jìn)一步升高。胸腹CT 較2017年7月變化不大，密切隨診。2018年3月19日復(fù)查腫瘤標(biāo)志：NSE 95ng/ml，CYFRA21-1 9.52ng/ml，ProGRP ＞5000pg/ml，CEA 90.56ng/ml，CA199 164kU/L，CA153 34.8U/ml，較11月 升高。肺部CT 平掃示：右肺門淋巴結(jié)明顯增大。肝內(nèi)多發(fā)稍低密度影，考慮轉(zhuǎn)移瘤，提示術(shù)后復(fù)發(fā)。2018年3月30日行肝穿刺活檢，病理示（圖3，見插一）：肝穿刺組織內(nèi)見少量惡性腫瘤細(xì)胞浸潤，結(jié)合免疫組化考慮高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌。免疫組化結(jié)果：CD56（+），CgA（弱+），Syn（+），CK7（弱+），CK（AE1/AE3）（+），TTF-1（+），NapsinA（-），CK19（+），Ki67（MIB-1）（60%+），Hepatocyte（-）。提示肺來源。2018年4月4日由于患者身體條件差，行白蛋白紫杉醇單藥周方案化療。2 個(gè)周期后復(fù)查腫標(biāo)及胸腹CT 提示較前進(jìn)展。2018年6月15日更換TP 方案白蛋白紫衫+順鉑治療1 周期，由于患者耐受較差，停止化療。患者于2018年9月去世。

討論肺腺癌約占非小細(xì)胞肺癌40%[1]，早期非小細(xì)胞肺癌公認(rèn)手術(shù)為主要治療方法[2]，仍有30%～40%患者有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]，術(shù)后多以同種病理類型復(fù)發(fā)為主，而肺腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)化為神經(jīng)內(nèi)分泌癌者較少見[4]。關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌癌轉(zhuǎn)化的機(jī)制目前尚不清楚，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道與EGFR 突變或EGFR 突變、ALK重排使用TKI 耐藥相關(guān)[5～8]，隨后研究進(jìn)一步證明，這種轉(zhuǎn)化可以發(fā)生在使用TKI 抑制劑之前[9]。本患者先后行肺穿刺活檢及術(shù)后病理活檢均示肺腺癌，存在混合成分可能性小，且沒有EGFR 突變、ALK 基因重排術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。肝臟腫瘤穿刺活檢示肺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，肝臟影像學(xué)及腫瘤標(biāo)志物與神經(jīng)內(nèi)分泌癌生物學(xué)特性相符。遺憾的是沒有對胸腔腫大淋巴結(jié)進(jìn)行活檢，不能明確淋巴結(jié)內(nèi)是否也是神經(jīng)內(nèi)分泌癌抑或是腺癌轉(zhuǎn)移。國外文獻(xiàn)也首次報(bào)道這種EGFR 突變或ALK 重排野生型肺腺癌向小細(xì)胞肺癌的自動(dòng)轉(zhuǎn)化[10]，目前國內(nèi)尚無報(bào)道。顯然證明EGFR 突變、ALK 重排或者EGFR 突變、ALK 重排使用TKI 抑制劑后耐藥不是其轉(zhuǎn)化的唯一途徑。這可能因?yàn)槟[瘤內(nèi)存在著高度不穩(wěn)定基因，這種不穩(wěn)定性會(huì)導(dǎo)致突變率的增加，并通過多種機(jī)制影響癌癥基因組的進(jìn)化[11]。研究顯示，對肺腺癌出現(xiàn)小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化患者，再次活檢分析基因型發(fā)現(xiàn)所有患者肺癌組織中均存在RB1 基因缺失，這顯示RB1 缺失可能在其轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮重要作用[12]。

圖1 肺部結(jié)節(jié)（HE×40）

圖2 肺部結(jié)節(jié)（HE×100）

圖3 肝臟病灶（HE×100）