桂枝麻黃各半湯治療風(fēng)寒戀肺感染后咳嗽的免疫干預(yù)機(jī)制研究*

王春林 王麗萍 毛志遠(yuǎn)

浙江省衢州市中醫(yī)醫(yī)院 浙江 衢州 324002

感染后咳嗽(PIC)屬于亞急性咳嗽的一種，多繼發(fā)于呼吸道感染，臨床多表現(xiàn)為刺激性干咳、無痰或少痰、咽癢，并持續(xù)3～8周，甚至可進(jìn)展為慢性支氣管炎、支氣管哮喘等疾病[1]，嚴(yán)重影響患者的日常生活。目前西醫(yī)針對(duì)本病主要以第1代抗組胺藥物H1受體拮抗劑、茶堿類、β腎上腺素能受體激動(dòng)劑、外周和中樞鎮(zhèn)咳藥等對(duì)癥治療，雖能在一定程度控制病情，但存在嗜睡、頭昏、頭痛、乏力等不良反應(yīng)[2]。中醫(yī)藥治療PIC有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，筆者在前期研究[3-4]中，運(yùn)用桂枝麻黃各半湯治療風(fēng)寒戀肺型PIC患者療效滿意，并發(fā)現(xiàn)其能減輕氣道炎癥反應(yīng)，而本研究將通過該方對(duì)患者氣道免疫調(diào)節(jié)方面的影響，來進(jìn)一步探究其治療PIC的內(nèi)在機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料：所選病例源自2016年10月～2018年10月到我院門診診治的PIC（風(fēng)寒戀肺型）患者，隨機(jī)選取92例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為兩組。治療組40例，男19例，女21例；年齡18～63歲，平均40.5±17.2歲；病程

21～60天，平均44.2±15.8天。對(duì)照組46例，男25例，女21例；年齡17～64歲，平均39.4±15.8歲；病程22～59天，平均43.5±14.9天。兩組患者的性別、年齡、病程、嚴(yán)重程度等一般資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)《咳嗽的診斷與治療指南(2015版)》[5]制定診斷標(biāo)準(zhǔn)：①具有明確的呼吸道感染病史；②呼吸道感染癥狀消退以后咳嗽遷延不愈，持續(xù)3～8周；③臨床表現(xiàn)以刺激性干咳或咳白色黏液痰為主的咳嗽以及咽癢為主要癥狀；④胸片、血常規(guī)及肺通氣功能檢查及誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查無異常。

1.3 中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)：參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]擬定“風(fēng)寒戀肺證”的標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽陣作，或短時(shí)間持續(xù)嗆咳，遇風(fēng)或遇冷加重，咽癢，無痰或咯少量白稀痰，舌淡紅、苔薄白或白膩，脈浮或浮弦。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡17～71歲；符合PIC西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及風(fēng)寒戀肺中醫(yī)證辨證標(biāo)準(zhǔn)；自愿簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：有慢性支氣管炎、支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎、肺癌等慢性呼吸系統(tǒng)疾病史；有胃食管反流性咳嗽病史；有慢性心衰病史；近1個(gè)月內(nèi)口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；哺乳期、妊娠婦女。

1.6 治療方法：對(duì)照組患者給予復(fù)方甲氧那明膠囊(商品名：阿斯美，第一三共制藥(上海)有限公司)，每次2粒，每日3次，飯后服用，共10日。治療組患者予桂枝麻黃各半湯治療，處方為：炙麻黃、桂枝、杏仁、炒白芍各12g，生姜10g，大棗6枚，炙甘草6g。由本院藥劑科統(tǒng)一煎煮，每日1劑，分3次飯后服用，共10日。

1.7 觀察指標(biāo)：分述如下。

1.7.1 咳嗽程度評(píng)分：視覺模擬評(píng)分(VAS)，由患者根據(jù)自己的感受在標(biāo)記0～10cm的直線上劃記相應(yīng)刻度以表示咳嗽的程度，0為無咳嗽，10為咳嗽無法忍受。

1.7.2 證候積分：咳嗽、咳痰、咽癢證候積分：分別觀察治療前后患者咳嗽、咳痰、咽癢的臨床癥狀。

1.7.3 誘導(dǎo)痰白介素-8（IL-8）、分泌型免疫球蛋白(sIgA)檢測(cè)：運(yùn)用高滲鹽水超聲霧化吸入法誘導(dǎo)采集兩組治療前后5ml痰液樣本，通過漩渦震蕩、水浴、離心等處理，獲得誘導(dǎo)痰上清液，－80℃冰箱保存待檢。IL-8、sIgA水平均采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)法檢測(cè)。

1.8 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：分述如下。

1.8.1 證候積分評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]制定：①咳嗽積分：無咳嗽0分；咳嗽次數(shù)較少為2分；咳嗽陣作但是不影響日常工作生活為4分；咳嗽頻繁或連聲咳嗽并嚴(yán)重影響日常工作生活6分。②咯痰積分：無痰為0分；少量（＜20ml/d）為1分，中量（20～40ml/d）為2分，大量（＞40ml/d）為3分。③咽癢積分：無咽癢為0分；咽癢偶有為1分；咽癢陣發(fā)為2分；咽癢明顯為3分。

1.8.2 中醫(yī)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]相關(guān)內(nèi)容擬定：以咳嗽、咳痰、咽癢積分的和為中醫(yī)證候總積分，以中醫(yī)證候總積分的改善程度作為評(píng)價(jià)中醫(yī)療效的標(biāo)準(zhǔn)。積分改善程度＝（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分×100%。治愈：臨床癥狀消失，積分改善≥95%；顯效：臨床癥狀基本消失，積分改善70%～95%；有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，積分改善30%～69%；無效：臨床癥狀無改善，積分改善低于30%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，使用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）的形式表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較：治療后，治療組患者的總有效率為93.5%，對(duì)照組的總有效率為82.6%，兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較

2.2 兩組治療前后證候積分比較：兩組治療后咳嗽積分、咳痰積分、咽癢積分及VAS評(píng)分與治療前相比均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后，治療組咳嗽積分、咳痰積分、咽癢積分及VAS評(píng)分同對(duì)照組相比均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組治療前后免疫相關(guān)指標(biāo)比較：兩組治療后誘導(dǎo)痰上清液IL-8水平跟治療前相比均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組治療后誘導(dǎo)痰上清液sIgA水平與治療前相比均明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后，治療組誘導(dǎo)痰上清液IL-8水平較對(duì)照組低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療組誘導(dǎo)痰上清液sIgA水平較對(duì)照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后咳嗽、咳痰、咽癢積分及VAS評(píng)分比較（±s，分）

表2 兩組治療前后咳嗽、咳痰、咽癢積分及VAS評(píng)分比較（±s，分）

注：與治療前比較，▲P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05。

組別治療組對(duì)照組VAS評(píng)分6.32±1.38 0.93±0.47▲△6.28±1.34 1.89±0.94△例數(shù)46 46時(shí)間治療前治療后治療前治療后咳嗽積分4.65±2.12 1.28±0.79▲△4.62±2.07 2.19±1.15△咳痰積分1.62±0.62 0.25±0.11▲△1.66±0.66 0.58±0.23△咽癢積分2.06±0.81 0.35±0.18▲△2.11±0.87 0.73±0.36△

表3 兩組治療前后誘導(dǎo)痰IL-8，sIgA比較（±s）

表3 兩組治療前后誘導(dǎo)痰IL-8，sIgA比較（±s）

注：與治療前比較，▲P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05。

組別治療組對(duì)照組治療后3.25±1.43▲△2.57±1.22▲例數(shù)46 46 IL-8（ug/ml）治療前118.72±22.65 116.68±21.79治療后93.35±16.48▲△105.46±18.25▲sIgA（ng/ml）治療前2.12±1.04 2.08±0.97

2.4 兩組不良反應(yīng)比較：治療組未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)嗜睡9例，乏力7例，頭暈4例，其不良反應(yīng)率達(dá)到43.5%，兩組相比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

PIC屬于中醫(yī)學(xué)“久咳”“頑咳”等范疇，主要分為風(fēng)寒束肺、風(fēng)熱犯肺、風(fēng)寒戀肺及風(fēng)燥傷肺四種證型[8]。風(fēng)為百病之長(zhǎng)，肺為華蓋，風(fēng)邪上受，肺臟首當(dāng)其沖，有學(xué)者認(rèn)為，PIC在風(fēng)、寒、熱、燥四種外邪中，風(fēng)寒所占比例最多，并認(rèn)為風(fēng)邪是其最主要病理要素[9]，更有學(xué)者提出風(fēng)邪戀肺為PIC病機(jī)之關(guān)鍵[10]。筆者亦認(rèn)為PIC中風(fēng)寒戀肺型較多，其基本病機(jī)為殘余風(fēng)寒之邪留戀于肺系，邪正相持，而因其邪已弱，故表證不顯，而以肺系之咳嗽、咳痰、咽癢等為主癥，其病機(jī)同《傷寒論》中小發(fā)汗法之“微微發(fā)汗，驅(qū)邪而不傷正”的治法吻合，并認(rèn)為小發(fā)汗法之代表方桂枝麻黃各半湯治療風(fēng)寒戀肺型PIC最為貼切。

PIC多是由于呼吸道各種病毒和（或）細(xì)菌不同程度地?fù)p傷氣道黏膜，出現(xiàn)氣道黏膜慢性炎癥、鱗狀上皮化、sIgA功能降低等情況，甚則引起氣道高反應(yīng)[11]。熊少威等[12]認(rèn)為誘發(fā)PIC的主要有兩大因素：一是感染引起的氣道損傷導(dǎo)致咳嗽受體暴露；二是感染期間呼吸道分泌各種炎癥介質(zhì)持續(xù)刺激咳嗽受體，引起氣道反應(yīng)性增高。IL-8作為中性粒細(xì)胞向炎癥部位移行的主要趨化因子，是常見的參與炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子，能放大炎癥反應(yīng)，參與調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答[13]。有研究顯示[14]PIC患者IL-8可升高，而PCI好轉(zhuǎn)后L-8水平則下降，并認(rèn)為IL-8可作為判定PIC療效指標(biāo)。sIgA則是由呼吸道分泌的一種免疫球蛋白，具有局部抗感染的作用，其水平較低則機(jī)體容易出現(xiàn)反復(fù)的呼吸道感染[15]。有研究認(rèn)為，sIgA有阻滯細(xì)菌粘附于黏膜表面并溶解細(xì)菌、病毒和毒素、增強(qiáng)抑菌效果以及免疫排除的功能[16]。王玉明等[17]認(rèn)為slgA能控制炎癥擴(kuò)散，其免疫排除功能與其阻止微生物定居和入侵黏膜上皮細(xì)胞等作用有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，桂枝麻黃各半湯能明顯改善風(fēng)寒戀肺PIC患者的咳嗽、咳痰、咽癢癥狀，臨床療效滿意，并且沒有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，它能降低誘導(dǎo)痰上清液IL-8水平，提示它能減弱局部的炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答。同時(shí)它又升高了氣道黏膜的sIgA水平，表明它能增強(qiáng)患者氣道黏膜的免疫力及病原菌的清除能力。王強(qiáng)等[18]通過對(duì)流感病毒感染小鼠的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)桂枝麻黃各半湯對(duì)黏膜免疫屏障有干預(yù)作用，現(xiàn)代藥理研究表明，桂枝麻黃各半湯有抗流感病毒、抗炎、平喘、免疫干預(yù)、抗過敏等作用[19]，而這些都與本研究結(jié)果想一致。

筆者認(rèn)為，桂枝麻黃各半湯兼具扶正與驅(qū)邪之功能，通過小發(fā)汗達(dá)到驅(qū)邪而不傷正的功效。本研究中，扶正與提高局部免疫力相關(guān)，而驅(qū)邪則相當(dāng)于抗炎、抗病毒等功能。所謂正氣存內(nèi)，邪不可干，免疫力提高，則機(jī)體抗炎、抗病毒能力相應(yīng)提高，局部感染的機(jī)會(huì)、炎癥反應(yīng)亦隨之減弱，兩者之間存在著密切聯(lián)系。綜上所述，本方治療風(fēng)寒戀肺PIC療效確切，其機(jī)制不僅與減輕氣道炎癥有關(guān)，更與其對(duì)氣道黏膜的免疫干預(yù)作用密切相關(guān)。