圍術(shù)期靜脈滴注利多卡因?qū)κ彻馨┗颊叩姆伪Ｗo(hù)作用研究

袁林芳，趙文靜，劉月，吳汴梁，黃義洲

食管癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，而我國(guó)是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)，且外科手術(shù)是其主要及首選的治療方式。食管癌術(shù)中常使用單肺通氣擴(kuò)大術(shù)野，而單肺通氣可導(dǎo)致通氣側(cè)肺臟及萎陷側(cè)肺臟出現(xiàn)不同機(jī)制、不同程度的肺損傷［1］。食管癌術(shù)后肺部并發(fā)癥不僅增加患者的醫(yī)療費(fèi)用，而且是患者非計(jì)劃性再入院的最常見原因以及術(shù)后死亡的重要原因［2-4］。利多卡因是一種Na+通道阻滯劑，研究表明圍術(shù)期靜脈滴注利多卡因可產(chǎn)生超前鎮(zhèn)痛和抗炎的作用［5］。GARUTTI等［6］、RANCAN等［7］發(fā)現(xiàn)利多卡因可通過(guò)減少促炎細(xì)胞因子和肺細(xì)胞的凋亡而預(yù)防單肺通氣導(dǎo)致的肺損傷，并可顯著降低miRNA調(diào)控的肺缺血再灌注損傷發(fā)生率。而利多卡因?qū)κ彻馨└涡g(shù)術(shù)后炎性因子、肺泡表面活性蛋白及肺部并發(fā)癥的影響鮮有報(bào)道，故本研究旨在評(píng)估圍術(shù)期靜脈滴注利多卡因能否通過(guò)抗炎作用對(duì)食管癌患者產(chǎn)生肺保護(hù)作用，以期減輕肺損傷，減少術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后。

本研究?jī)r(jià)值：

食管癌術(shù)后肺部并發(fā)癥不僅增加患者的醫(yī)療費(fèi)用，加重其身體、精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還嚴(yán)重影響患者的長(zhǎng)期預(yù)后。本研究對(duì)食管癌患者圍術(shù)期行利多卡因靜脈滴注，發(fā)現(xiàn)利多卡因通過(guò)抑制炎性反應(yīng)，減輕術(shù)后肺損傷，改善肺毛細(xì)血管通透性，具有一定的肺保護(hù)作用。本研究通過(guò)發(fā)掘“老藥新用途”，為食管癌術(shù)后肺損傷的臨床治療提供新的思路和理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)：XYFY2017-KL049-02），且患者及家屬均簽署知情同意書。選擇2017年11月—2018年6月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院行擇期開放性食管癌根治術(shù)的成年患者60例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤70歲；（2）美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；（3）BMI為18～24 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有利多卡因禁忌證〔對(duì)局部麻醉藥物過(guò)敏；有阿-斯氏綜合征、預(yù)激綜合征、嚴(yán)重心臟傳導(dǎo)阻滯（包括竇房、房室、心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯）〕；（2）有中、重度慢性阻塞性肺?。–OPD）病史〔第1秒用力呼氣末容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜70%，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分比＜80%〕；（3）有嚴(yán)重肝腎功能不全〔丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）超過(guò)參考范圍上限2倍，血肌酐（Cr）＞2 mg/dl〕；（4）有其他部位腫瘤史、放化療史；（5）有既往胸腔內(nèi)手術(shù)史；（6）近1周有全身或局部急性感染；（7）有糖尿??；（8）拒絕參加本試驗(yàn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為利多卡因組（L組，30例）和對(duì)照組（C組，30例），并將分配結(jié)果儲(chǔ)存在密封不透明的信封中。在術(shù)前1 h打開信封，確定患者的分組情況，由不參與該患者麻醉管理的麻醉醫(yī)生用20 ml注射器抽取利多卡因或0.9%氯化鈉溶液，在注射器上標(biāo)明編號(hào)及給藥速度，交給麻醉醫(yī)生。所有參與患者圍術(shù)期管理的醫(yī)護(hù)人員和搜集患者試驗(yàn)數(shù)據(jù)的試驗(yàn)人員不知道患者的分組情況。

1.2 研究方法 患者入手術(shù)室后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)，包括5導(dǎo)聯(lián)心電圖、脈搏血氧飽和度、無(wú)創(chuàng)血壓、有創(chuàng)橈動(dòng)脈壓監(jiān)測(cè)，建立外周靜脈通路。L組于麻醉誘導(dǎo)前5 min予2%利多卡因（批號(hào)：B1705232，山東華魯制藥有限公司）1.5 mg/kg負(fù)荷劑量，于5 min內(nèi)緩慢靜脈注射，然后以1.5 mg·kg-1·h-1的速度持續(xù)泵注至術(shù)后 1 h。C組以相同體積的0.9%氯化鈉溶液靜脈注射和持續(xù)泵注。所有患者采取相同的麻醉誘導(dǎo)方案。麻醉誘導(dǎo)用藥為：咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，苯磺順阿曲庫(kù)銨0.3 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，舒芬太尼1 μg/kg。麻醉維持用藥為：丙泊酚3～6 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼 0.3～0.4 μg·kg-1·min-1，苯磺順阿曲庫(kù)銨 0.1 mg·kg-1·h-1，維持熵指數(shù)為 40～60。雙肺通氣初始參數(shù)設(shè)為：潮氣量（VT）8 ml/kg（標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量），呼氣末正壓（PEEP）5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），頻率 12 次 /min，吸呼比（I∶E）=1∶2，吸入氧濃度（FiO2）為60%；單肺通氣初始參數(shù)設(shè)為：VT 6 ml/kg（標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量），PEEP 5 cm H2O，頻率 12次/min，I∶E=1∶2，F(xiàn)iO2為80%。術(shù)中為維持脈搏氧飽和度＞90%，可增加吸入氧濃度，根據(jù)呼氣末二氧化碳（PETCO2）分壓和血?dú)夥治鼋Y(jié)果調(diào)整呼吸頻率，維持PETCO2為 40～50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。調(diào)整瑞芬太尼用量維持患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，使心率和平均動(dòng)脈壓上下波動(dòng)幅度不超過(guò)基礎(chǔ)值的20%，必要時(shí)可使用阿托品、麻黃堿、去氧腎上腺素等藥物予以糾正。

術(shù)畢所有患者保留氣管導(dǎo)管入ICU，進(jìn)行食管癌根治術(shù)后的常規(guī)管理。拔除氣管導(dǎo)管的標(biāo)準(zhǔn)：患者意識(shí)、肌力恢復(fù)，呼之能應(yīng)，吞咽反射恢復(fù)，自主呼吸平穩(wěn)，潮氣量和每分通氣量正常，面罩吸氧觀察30 min，維持脈搏血氧飽和度（SpO2）＞90%。

若用藥期間患者出現(xiàn)利多卡因相關(guān)不良反應(yīng)，則停止滴注利多卡因或0.9%氯化鈉溶液，并揭盲。利多卡因相關(guān)不良反應(yīng)定義為：頭暈、耳鳴、嗜睡、口周麻木、視覺(jué)障礙、心律失常（心電圖示P-R間期延長(zhǎng)或QRS波增寬，或其他類型心律失常）以及過(guò)敏。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）自愿退出，受試者可隨時(shí)改變意愿退出研究項(xiàng)目；（2）研究過(guò)程中發(fā)生藥物過(guò)敏反應(yīng)；（3）手術(shù)時(shí)長(zhǎng)＞5 h；（4）研究過(guò)程中發(fā)生其他不可預(yù)測(cè)的需要大搶救的事件。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料 收集患者的一般資料，包括年齡、性別、BMI、吸煙情況（用吸煙指數(shù)表示，吸煙指數(shù)=每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)）、ASA分級(jí)、術(shù)前肺功能指標(biāo)〔FEV1/FVC、每分鐘最大通氣量（MVV）〕、術(shù)前清蛋白、術(shù)中輸液量、術(shù)中出液量、術(shù)中輸血情況、單肺通氣時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE-Ⅱ）評(píng)分。

1.3.2 氧合指數(shù)（OI）、白介素（IL）-6、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、表面活性蛋白A（SP-A）分別于麻醉誘導(dǎo)前5 min（T0）、入ICU時(shí)（T1）、術(shù)后 12 h（T2）、術(shù)后 36 h（T3）采取動(dòng)脈血樣 8 ml，其中5 ml進(jìn)行血?dú)夥治?、IL-6檢測(cè)和血常規(guī)檢查，記錄OI、IL-6、WBC、CRP，余3 ml血樣置于促凝采血管，室溫放置 30 min 后 3 000×g 離心 10 min，分離血清后于-80 ℃保存，用ELISA法檢測(cè)血清SP-A（試劑盒由上海嵐派生物科技有限公司提供）。

1.3.3 術(shù)后指標(biāo) 記錄ICU中呼吸機(jī)使用時(shí)間、ICU停留時(shí)間、胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間（第1次排氣、排便時(shí)間）、經(jīng)口進(jìn)食流質(zhì)飲食時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、利多卡因相關(guān)不良事件發(fā)生情況、術(shù)后肺部并發(fā)癥（肺不張、肺部感染、呼吸衰竭、支氣管痙攣、吸入性肺炎、胸腔積液、氣胸、二次插管）［8］發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有定量數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，兩組間不同時(shí)間點(diǎn)指標(biāo)比較采用雙因素重復(fù)測(cè)量方差分析；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（QR）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 C組中1例患者因術(shù)中發(fā)生大出血而被剔除研究，最終納入分析的患者共59例。兩組年齡、性別、BMI、吸煙指數(shù)、ASA分級(jí)、FEV1/FVC、MVV、術(shù)前清蛋白、術(shù)中輸液量、術(shù)中出液量、術(shù)中輸血情況、單肺通氣時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、APACHE-Ⅱ評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組OI、IL-6、WBC、CRP、SP-A比較 干預(yù)方法與時(shí)間在OI、IL-6、WBC、CRP、SP-A上存在交互作用（P＜0.05）；干預(yù)方法、時(shí)間在OI、IL-6、WBC、CRP、SP-A上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。L組T1、T2、T3時(shí)OI高于C組，WBC、CRP、SP-A低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；L組T1時(shí)IL-6低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。C組、L組T1、T2、T3時(shí)OI低于本組T0時(shí)，IL-6、WBC、CRP高于本組T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組T1、T2、T3時(shí)SP-A高于本組T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；L組T1、T2時(shí)SP-A高于本組T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表 2）。

2.3 兩組術(shù)后指標(biāo)比較 兩組ICU中呼吸機(jī)使用時(shí)間、ICU停留時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、肺不張發(fā)生率、肺部感染發(fā)生率、胸腔積液發(fā)生率、二次插管發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；L組第1次排氣時(shí)間、第1次排便時(shí)間、經(jīng)口進(jìn)食流質(zhì)飲食時(shí)間短于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組均無(wú)患者發(fā)生利多卡因相關(guān)不良事件、呼吸衰竭、支氣管痙攣、吸入性肺炎、氣胸（見表3）。

3 討論

食管癌術(shù)中單肺通氣時(shí)所致的肺損傷與肺部炎性因子的表達(dá)增加有關(guān)，這可能是使用單肺通氣的胸部手術(shù)中炎性反應(yīng)比腹腔手術(shù)更常見的主要原因之一［9］。此外，食管癌術(shù)后易發(fā)生肺部并發(fā)癥的可能危險(xiǎn)因素有：年齡、吸煙史、肥胖、糖尿病、術(shù)前肺功能、腫瘤分期、腫瘤部位、術(shù)前放化療史、單肺通氣時(shí)間以及術(shù)中出血量等［10-11］。術(shù)后肺部并發(fā)癥與患者的預(yù)后密切相關(guān)，BABA等［12］對(duì)502例接受食管癌切除術(shù)的患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究表明，術(shù)后肺部并發(fā)癥可能是接受食管癌手術(shù)患者預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前食管癌術(shù)后肺部并發(fā)癥并未得到滿意控制。利多卡因作為局部麻醉藥和Ib類抗心律失常藥被臨床熟知，有研究表明，利多卡因可通過(guò)抑制腫瘤壞死因子（TNF）-α信號(hào)通路的產(chǎn)生，抑制嗜中性粒細(xì)胞的活化、黏附，改善內(nèi)皮細(xì)胞通透性，減輕細(xì)胞因子引起的損傷［13］，且其可減少手術(shù)誘導(dǎo)的IL-6、IL-8以及CRP等促炎細(xì)胞因子的釋放［14-15］。而關(guān)于利多卡因減輕急性肺損傷的研究目前主要集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，其對(duì)食管癌手術(shù)患者是否能產(chǎn)生肺保護(hù)作用尚未可知。因此，本研究探討靜脈滴注利多卡因?qū)κ彻馨┗颊咝g(shù)后炎性因子、SP-A及肺部并發(fā)癥的影響，分析其對(duì)食管癌患者的肺保護(hù)作用。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of the baseline data between two groups

表2 兩組OI、IL-6、WBC、CRP、SP-A比較（x±s）Table 2 Comparison of levels of OI，IL-6，WBC，CRP and SP-A between two groups

表3 兩組術(shù)后指標(biāo)比較Table 3 Comparison of levels of postoperative indices between two groups

SP-A主要由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞合成，分布于肺泡氣液界面，可降低肺泡表面張力、增強(qiáng)支氣管清除能力、清除病原體、調(diào)節(jié)免疫、參與肺的自我防御機(jī)制，是肺部重要的天然免疫防御分子［16］。當(dāng)發(fā)生肺損傷時(shí)肺毛細(xì)血管通透性增加，SP-A通過(guò)損傷的血管滲入體循環(huán)，造成血清中SP-A增高，因此SP-A可用來(lái)評(píng)價(jià)肺部氣血屏障的完整性以及急性肺損傷后Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的早期功能［17］，故本研究選擇患者血清SP-A作為判斷肺部損傷的指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，C組、L組T1、T2、T3時(shí)OI低于本組T0時(shí)，IL-6、WBC、CRP高于本組 T0時(shí)；C組T1、T2、T3時(shí)SP-A 高于本組T0時(shí)；L組 T1、T2時(shí)SP-A高于本組T0時(shí)；表明兩組患者在經(jīng)歷了單肺通氣以及手術(shù)創(chuàng)傷之后均存在炎性反應(yīng)，并發(fā)生了一定程度的肺損傷，導(dǎo)致肺血管通透性增加，造成肺水腫的同時(shí)，SP-A滲入血管，導(dǎo)致機(jī)體氧合下降。L組T1、T2、T3時(shí)WBC、CRP低于C組，L組T1時(shí)IL-6低于C組，表明利多卡因可能抑制了術(shù)后促炎因子IL-6的上調(diào)，從而降低WBC、CRP，減輕患者的炎性反應(yīng)。基于既往研究，這可能與利多卡因通過(guò)減少多形核細(xì)胞的活動(dòng)性和黏附性來(lái)抑制其向發(fā)炎區(qū)域遷移，從而降低炎性因子和氧自由基的表達(dá)有關(guān)［18］。GARUTTI等［6］發(fā)現(xiàn)單肺通氣可引起肺損傷，使支氣管肺泡灌洗液、血漿和肺組織中的TNF-α、IL-1β、核因子（NF）-κB、單核細(xì)胞趨化蛋白-1以及細(xì)胞凋亡標(biāo)志物增加，而使用利多卡因后可觀察到上述炎性因子以及細(xì)胞凋亡標(biāo)志物均較對(duì)照組降低，提示利多卡因有助于預(yù)防單肺通氣期間的肺損傷。此外，VAN DER WAL等［19］的研究還證明，利多卡因可增加機(jī)械通氣小鼠血中抗炎因子IL-10水平，減輕機(jī)械通氣導(dǎo)致的炎性反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，L組T1、T2、T3時(shí)OI高于C組，SP-A低于C組，表明L組中滲入血管的SP-A少于C組，結(jié)合RANCAN等［20］的研究，其機(jī)制可能為利多卡因通過(guò)降低炎性反應(yīng)導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減少黏附分子以及脫落酶的表達(dá)，保護(hù)糖萼結(jié)構(gòu)（血管內(nèi)皮表面的動(dòng)態(tài)大分子層，參與液體的穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)，其完整性的降解可能是肺缺血再灌注損傷后水腫形成的主要遞質(zhì)［21］），從而減輕肺水腫，改善單肺通氣后的肺部氣血屏障完整性，減少SP-A滲漏入血管，發(fā)揮肺保護(hù)作用，從而改善氧合。此外，戴長(zhǎng)宗等［22］發(fā)現(xiàn)，利多卡因可通過(guò)激活環(huán)磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上調(diào)大鼠肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的SP-A表達(dá)，從而發(fā)揮肺保護(hù)作用。

本研究結(jié)果顯示，兩組ICU中呼吸機(jī)使用時(shí)間無(wú)差異，表明靜脈滴注利多卡因并不會(huì)延長(zhǎng)患者的蘇醒時(shí)間以及呼吸機(jī)使用時(shí)間而增加相應(yīng)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近些年，已有多項(xiàng)臨床研究表明，圍術(shù)期靜脈滴注利多卡因可以減輕術(shù)后早期疼痛，減少惡心、嘔吐及阿片類藥物的應(yīng)用，并縮短腸麻痹時(shí)間以及住院時(shí)間，改善患者預(yù)后［23-24］。本研究結(jié)果顯示，L組第1次排氣時(shí)間、第1次排便時(shí)間、經(jīng)口進(jìn)食流質(zhì)飲食時(shí)間短于C組，表明利多卡因可促進(jìn)腸道功能恢復(fù)。

目前關(guān)于圍術(shù)期滴注利多卡因的劑量尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。KOPPERT等［25］的研究結(jié)果表明，在氣管插管后靜脈注射利多卡因 1.5 mg/kg，然后以 1.5 mg·kg-1·h-1泵注至術(shù)后1 h，可顯著降低術(shù)后疼痛發(fā)生率。本研究于麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射利多卡因1.5 mg/kg，然后以1.5 mg·kg-1·h-1持續(xù)泵注至術(shù)后1 h，該劑量通過(guò)了徐州醫(yī)科大學(xué)臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)超說(shuō)明書用藥審批，且在試驗(yàn)過(guò)程中無(wú)一例患者發(fā)生利多卡因相關(guān)不良事件，因此該劑量的利多卡因可安全用于普通患者。但本研究沒(méi)有選擇利多卡因的不同劑量梯度進(jìn)一步分析。此外，因?yàn)榉尾坎l(fā)癥是非計(jì)劃性再入院的主要原因，因此有一部分患者的肺部并發(fā)癥發(fā)生在出院后，而本研究只記錄了患者在住院期間的肺部并發(fā)癥發(fā)生情況。故在本研究中雖然L組術(shù)后早期OI較C組高，但兩組術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)差異，可能與本研究樣本量較小以及隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

綜上所述，在麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射利多卡因1.5 mg/kg，然后以 1.5 mg·kg-1·h-1持續(xù)泵注至術(shù)后 1 h，可降低食管癌患者術(shù)后的IL-6、WBC、CRP、SP-A，減弱肺部炎性反應(yīng)，減輕肺損傷，提高患者OI，有一定的肺保護(hù)作用。后續(xù)研究可進(jìn)一步尋找利多卡因肺保護(hù)作用的最佳劑量，并關(guān)注其對(duì)食管癌患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。

作者貢獻(xiàn)：袁林芳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；趙文靜、劉月、吳汴梁、黃義洲進(jìn)行論文、英文的修訂；趙文靜負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。