早期生長抑素和/或特利加壓素聯(lián)合內(nèi)鏡處理治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血效果研究

龔敏，王桂良，林秋滿，邱萍，徐林芳，韓明，李興，文劍波

肝硬化是各種慢性肝炎疾病的最后發(fā)展階段，在細(xì)胞因子及免疫反應(yīng)的參與下，肝組織彌漫性纖維化、細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解失衡、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成，晚期常出現(xiàn)脾功能亢進(jìn)和門脈高壓，繼發(fā)感染、腹腔積液、肝性腦病、癌變和上消化道出血等并發(fā)癥。食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化門脈高壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是肝硬化患者的主要死亡原因之一［1］。目前治療肝硬化所致上消化道出血的方法包括藥物治療、內(nèi)鏡下套扎和注射硬化劑或組織黏合劑、三腔二囊管壓迫止血等，而應(yīng)用降低門脈壓力藥物是內(nèi)鏡治療前的重要措施。生長抑素和特利加壓素是降門脈壓力的經(jīng)典藥物，對食管胃底靜脈曲張破裂出血有較好的療效［2-4］。本研究采用析因設(shè)計，應(yīng)用隨機(jī)對照研究方法比較生長抑素和特利加壓素單用或聯(lián)用方案結(jié)合內(nèi)鏡處理治療食管胃底靜脈曲張破裂出血效果的療效和安全性，并運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析方法，對其成本-效果進(jìn)行分析，為臨床合理用藥和科學(xué)決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年1月—2018年8月南方醫(yī)科大學(xué)附屬萍鄉(xiāng)醫(yī)院收治的初次肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血住院患者173例為研究對象。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有肝硬化病史，曾行胃鏡檢查診斷為食管胃底靜脈曲張；（2）既往史未知，床旁超聲診斷為肝硬化，急診胃鏡診斷為食管胃底靜脈曲張破裂出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有胃鏡操作禁忌證；（2）存在胃潰瘍等非食管胃底靜脈曲張破裂出血；（3）伴有肝癌或其他影響生存率的嚴(yán)重疾??；（4）既往接受過內(nèi)鏡治療的食管胃底靜脈曲張破裂出血。納入患者年齡（55.6±15.9）歲，其中肝炎后肝硬化88例、酒精性肝硬化66例、膽汁淤積性肝硬化19例。在內(nèi)鏡治療前，根據(jù)隨機(jī)對照表將患者隨機(jī)分為四組：空白對照組（n=40）、生長抑素組（n=46）、特利加壓素組（n=45）、生長抑素+特利加壓素組（n=42）。四組患者的年齡、性別構(gòu)成、Child分級、靜脈曲張類型、靜脈曲張程度、估計出血量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計 采取2×2析因設(shè)計，A因素（生長抑素）和B因素（特利加壓素）各有兩個水平：用（+）和不用（-），共四組。

1.2.2 內(nèi)鏡處理前治療 空白對照組：給予基本治療，包括質(zhì)子泵抑制劑抑酸、抗生素預(yù)防感染及一般止血藥，必要時輸血等；生長抑素組：在基本治療基礎(chǔ)上，給予生長抑素（武漢華龍生物制藥有限公司）250 μg靜脈注射后以250 μg/h持續(xù)靜脈泵入，持續(xù)2 d；特利加壓素組：在基本治療基礎(chǔ)上，給予特利加壓素〔輝凌制藥（中國）有限公司〕首劑靜脈注射2 mg治療，然后間隔4 h靜脈注射1 mg持續(xù)2 d；生長抑素+特利加壓素治療組：在基本治療基礎(chǔ)上，給予生長抑素250 μg靜脈注射后以250 μg/h持續(xù)靜脈泵入，特利加壓素首劑靜脈注射2 mg 治療，然后間隔 4 h 靜脈注射 1 mg，持續(xù) 2 d。各組患者在治療48 h后行內(nèi)鏡下治療。

本研究價值：

食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化門脈高壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，主要治療方法是內(nèi)鏡處理和應(yīng)用降低門脈壓力藥物，生長抑素和特利加壓素是降門脈壓力的經(jīng)典藥物，本研究闡明了生長抑素和/或特利加壓素聯(lián)合內(nèi)鏡處理均能有效治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血，促進(jìn)曲張靜脈消失，在取得同等效果的情況下，生長抑素成本最低，特利加壓素次之，生長抑素+特利加壓素最高，二者聯(lián)用后沒有交互作用，不能進(jìn)一步提高療效。本研究證明了內(nèi)鏡聯(lián)用生長抑素或特利加壓素治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的必要性，但生長抑素和特利加壓素不必要聯(lián)合應(yīng)用。

1.2.3 內(nèi)鏡處理

1.2.3.1 組織黏合劑注射 對食管胃底靜脈曲張和胃底靜脈曲張患者行組織黏合劑注射。采用日本OlympusGIFQ260胃鏡，根據(jù)胃底靜脈曲張的程度選擇注射1～3點(diǎn)。組織黏合劑注射劑量根據(jù)曲張靜脈直徑?jīng)Q定，曲張靜脈直徑1 cm時選擇l ml組織黏合劑，曲張靜脈直徑每增加l cm組織黏合劑劑量增加0.5～1.0 ml。選擇好靜脈注射點(diǎn)，注射針內(nèi)預(yù)充50%高滲葡萄糖（中國大冢制藥公司）2 ml，將注射針刺入曲張靜脈內(nèi)注射，然后迅速注入組織黏合劑（α-氰基丙烯酸正丁酯康派特醫(yī)用膠，北京瞬康醫(yī)用膠有限公司）1.0～4.0 ml，再次注入50%高滲葡萄糖或聚桂醇2 ml，將注射針管內(nèi)的組織黏合劑全部注入，將針尖退回針鞘后，以針鞘前端壓迫注射點(diǎn)5 s，判斷靜脈是否變硬，若沒有變硬或拔針后發(fā)生再出血，則給予第2次注射。

1.2.3.2 內(nèi)鏡下套扎術(shù) 對食管胃底靜脈曲張和食管靜脈曲張患者行內(nèi)鏡下套扎術(shù)。采用日本OlympusGIFQ260胃鏡，美國Cook公司的MBL-6-F型六環(huán)套扎器，常規(guī)胃鏡觀察食管胃底靜脈曲張的程度、范圍、數(shù)量、血栓、紅色征及有無活動性出血等，退鏡后安置連環(huán)套扎器，自食管齒狀線上方開始，自下而上呈螺旋形套扎。若發(fā)現(xiàn)出血點(diǎn)或血栓頭，則在出血位點(diǎn)的下方進(jìn)行套扎，每條曲張靜脈的相鄰套扎點(diǎn)距離為1.5～2.0 cm，根據(jù)食管胃底靜脈曲張程度每根靜脈結(jié)扎1～2點(diǎn)，每例患者共4～12點(diǎn)。

1.2.4 內(nèi)鏡處理后治療 為了保證四組治療后的均一性，內(nèi)鏡處理后禁食24 h，四組均以生長抑素250 μg/h持續(xù)靜脈泵入持續(xù)3 d，繼續(xù)常規(guī)應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌、抗生素預(yù)防感染，內(nèi)鏡治療后14 d復(fù)查胃鏡。所有患者統(tǒng)一住院時間為17 d。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)嘔血、黑便、血壓、脈搏和血紅蛋白情況確定止血時間、血壓恢復(fù)時間。觀察24 h和48 h止血率，內(nèi)鏡治療2周內(nèi)再出血率、內(nèi)鏡治療2周內(nèi)止血率；止血療效和靜脈曲張療效。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［5］止血療效判斷：（1）顯效：臨床治療12 h消化道活動性出血消失，血壓、心率等體征恢復(fù)正常且無明顯波動。（2）有效：48 h內(nèi)無消化道活動性出血，患者黑便及嘔血次數(shù)明顯下降。（3）無效：48 h后仍有明顯出血，黑便或嘔血次數(shù)較之前無明顯變化，甚至更為嚴(yán)重；止血（符合下列其中一項(xiàng)）：經(jīng)治療后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血壓、脈搏、腸鳴音正常；大便由黑色轉(zhuǎn)為黃色，隱血轉(zhuǎn)為陰性；胃管引出液無血并變清；胃鏡檢查證實(shí)出血已停止。

表1 治療前各組患者基本資料比較Table 1 Baseline characteristics of patients before treatment

靜脈曲張療效判斷：內(nèi)鏡治療后14 d復(fù)查胃鏡，治愈：曲張靜脈完全消失；顯效：曲張靜脈條數(shù)減少50%以上，曲張靜脈明顯塌陷，變細(xì)、變短；有效：曲張靜脈條數(shù)減少50%以下，曲張靜脈比較明顯塌陷，變細(xì)、變短；無效：曲張靜脈無改變。

1.5 成本、成本-效果分析 本研究僅對直接成本進(jìn)行統(tǒng)計計算，即藥品、材料、護(hù)理、診療、檢查、床位費(fèi)用總計。護(hù)理費(fèi)+診療費(fèi)+檢查費(fèi)+床位費(fèi)均為120元/d。藥費(fèi)按本院2010年藥品零售價計算，生長抑素價格為92元/支（3 mg），特利加壓素496.8元/支（1 mg）。以48 h止血率和2周后止血率計算成本-效果比（C/E）。以生長抑素為參考，C/E=（其他藥物的成本-生長抑素成本）/（其他藥物的有效率-生長抑素有效率），計算增量C/E（ΔC/ΔE）。

1.6 敏感度分析 由于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法中還存在很多不確定因素，很大程度上影響評價結(jié)果的信度和效度，敏感度分析是為了驗(yàn)證不同假設(shè)或估計對分析結(jié)果的影響程度。假設(shè)其他費(fèi)用不變，藥價在2010年基礎(chǔ)上下降10%，計算其C/E及ΔC/ΔE。

1.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 生長抑素不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心，特利加壓素不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹部絞痛，內(nèi)鏡下套扎不良反應(yīng)有窒息、橡皮圈勒割出血、套扎處潰瘍形成、胸骨后或上腹部疼痛、嘔吐惡心、吞咽梗阻感，組織黏合劑不良反應(yīng)主要有胸骨后疼痛、發(fā)熱、出血、異位栓塞等。觀察患者是否發(fā)生上述不良反應(yīng)，計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.8 生長抑素受體和特利加壓素受體氨基酸序列查詢和比對 進(jìn)入https：//www.ncbi.nlm.nih.gov網(wǎng)站查詢生長抑素受體和特利加壓素受體氨基酸序列，采用BLAST分析比對2種受體的氨基酸序列的相同性。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計量資料以（x±s）表示，正態(tài)分布且方差齊的計量資料比較采用2×2析因設(shè)計多因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t法，交互效應(yīng)圖表示是否有交互作用。偏態(tài)分布、正態(tài)分布但方差不齊的計量資料和等級資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 四組止血時間比較（x±s，h）Table 2 Comparison of hemostasis time of the 4 groups

表3 四組止血時間析因設(shè)計統(tǒng)計結(jié)果Table 3 Statistical results of factorial design of hemostasis time of the 4 groups

2 結(jié)果

2.1 四組止血時間比較 生長抑素、特利加壓素對止血時間主效應(yīng)顯著（P＜0.001），生長抑素+特利加壓素對止血時間交互作用不顯著（P=0.810，見表2～3、圖1）。

2.2 四組血壓恢復(fù)時間比較 生長抑素、特利加壓素對血壓恢復(fù)時間主效應(yīng)顯著（P＜0.001），生長抑素+特利加壓素對血壓恢復(fù)時間交互作用不顯著（P=0.067，見表4～5、圖2）。

2.3 四組止血率和再出血率比較 四組24 h止血率、48 h止血率、內(nèi)鏡治療后2周內(nèi)再出血率、內(nèi)鏡治療后2周內(nèi)止血率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；生長抑素組、特利加壓素組、生長抑素+特利加壓素組24 h止血率、48 h止血率、內(nèi)鏡治療后2周內(nèi)止血率高于空白對照組，內(nèi)鏡治療后2周內(nèi)再出血率低于空白對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。生長抑素組、特利加壓素組、生長抑素+特利加壓素組以上指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表6）。

圖1 生長抑素和特利加壓素對止血時間的交互作用分析Figure 1 Analysis of interaction of somatostatin and terlipressin

表4 四組血壓恢復(fù)時間比較（x±s，h）Table 4 Comparison of blood pressure recovery time of the 4 groups

表5 四組血壓恢復(fù)時間析因設(shè)計統(tǒng)計結(jié)果Table 5 Statistical results of factorial design of blood pressure recovery time of the 4 groups

2.4 止血療效評價 四組止血療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Hc=10.914，P=0.012）；但生長抑素組、特利加壓素組、生長抑素+特利加壓素組止血療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Hc=0.393，P=0.822，見表7）。

2.5 靜脈曲張療效評價 四組靜脈曲張療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Hc=9.708，P=0.021）；但生長抑素組、特利加壓素組、生長抑素+特利加壓素組靜脈曲張療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Hc=0.059，P=0.971，見表8）。

2.6 成本、成本-效果分析 四組成本、48 h止血率 C/E、2周止血率C/E比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。其中生長抑素組與空白對照組成本比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；特利加壓素組或生長抑素+特利加壓素組較空白對照組成本增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；生長抑素+特利加壓素組較生長抑素組的成本增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。關(guān)于48 h止血率C/E，生長抑素組較空白對照組C/E降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。特利加壓素組、生長抑素+特利加壓素組C/E較空白對照組增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。以生長抑素組為參考，生長抑素+特利加壓素組較特利加壓素組C/E降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2周止血率C/E，生長抑素組較空白對照組C/E降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組C/E較空白對照組增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。以生長抑素組為參考，生長抑素+特利加壓素組比特利加壓素組ΔC/ΔE降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表9）。

2.7 敏感度分析 空白對照組、生長抑素組、特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組C/E、ΔC/ΔE成本-效果與2010年分析的結(jié)果基本一致（見表10）。

2.8 四組不良反應(yīng)發(fā)生率分析 生長抑素組和生長抑素+特利加壓素組惡心發(fā)生率較空白對照組增加，特利加壓素組惡心發(fā)生率低于生長抑素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）?？瞻讓φ战M、生長抑素組、特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組胸痛發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組腹痛發(fā)生率較空白對照組增加，特利加壓素組腹痛發(fā)生率高于生長抑素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。生長抑素組、特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組異位栓塞、術(shù)中出血、發(fā)熱發(fā)生率低于空白對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表11）。不良反應(yīng)通過對癥處理后，癥狀消失，未影響治療效果。

2.9 生長抑素受體氨基酸序列與特利加壓素受體氨基酸序列比較 經(jīng)BLAST分析，生長抑素受體氨基酸序列與特利加壓素受體氨基酸序列有92.4%相同（見圖3）。

3 討論

圖2 生長抑素和特利加壓素對血壓恢復(fù)時間交互作用分析Figure 2 Analysis of interaction of blood pressure recovery time in somatostatin and terlipressin

表 6 四組止血率和再出血率比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of hemostasis ratios and rebleeding ratios of the 4 groups

表7 四組止血療效比較〔n（%）〕Table 7 Comparison of hemostasis effect of the 4 groups

表8 四組靜脈曲張療效比較〔n（%）〕Table 8 Comparison of disappearance of varices of the 4 groups

表 9 四組成本和止血率的成本-效果比Table 9 The cost-effectiveness analysis of the 4 groups

表 10 四組患者敏感度分析Table 10 Sensitivity analysis of the 4 groups

表11 四組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 11 Comparison of ratios of adverse reaction and complication of the 4 groups

圖3 生長抑素受體和特利加壓素受體氨基酸序列BLAST比對結(jié)果Figure 3 BLAST analysis of the amino acids sequence of somatostatin receptor and terlipressin receptor

肝硬化晚期常導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)阻力增加、流量增多，進(jìn)一步導(dǎo)致門脈高壓，食管胃底靜脈、腹壁淺靜脈和痔靜脈等側(cè)支循環(huán)開放，食管胃底靜脈曲張破裂出血［6］。對于肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂的治療方法有降門脈壓力藥物、三腔二囊管壓迫、內(nèi)鏡（套扎、注射硬化劑和組織膠）和肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)（TIPS）等，但三腔二囊管壓迫使患者承受痛苦較大，TIPS操作要求較高，準(zhǔn)備時間長，手術(shù)難度大，所以早期應(yīng)使用降門脈壓力藥物，控制癥狀后再行內(nèi)鏡處理是值得推廣的方法［7］。應(yīng)用較廣的降門脈壓力藥物是生長抑素和特利加壓素。生長抑素是一種14肽生物活性物質(zhì)，與細(xì)胞膜上的生長抑素受體，通過與G-蛋白偶聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶通路、離子通道、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）及絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）等通路傳導(dǎo)，通過環(huán)磷酸腺苷（cAMP）途徑、離子通道、PTP、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K/PKB）途徑［8］，通過信號傳導(dǎo)通路、調(diào)節(jié)核因子NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的效應(yīng)蛋白的表達(dá)［9］，也可以通過PI3K/PKB［10］，起到以下作用：（1）抑制擴(kuò)血管激素合成和分泌，收縮內(nèi)臟血管平滑??；（2）升高食管下端括約肌壓力，降低側(cè)支循環(huán)血流量；（3）抑制胃酸和胃泌素的分泌和合成；（4）降低肝動脈內(nèi)血流量以及肝內(nèi)血管組織阻力；（5）抑制炎性因子的釋放［11］。特利加壓素是含有12個氨基酸多肽的長效血管加壓素，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為賴氨酸加壓素，主要作用于內(nèi)臟循環(huán)血管平滑肌的V1受體，使磷脂酶C活化，通過磷酸肌醇級聯(lián)反應(yīng)，激活受體門控的鈣離子通道及電壓門控的鈣離子通道，引起細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放鈣離子，從而細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，血管收縮，減少內(nèi)臟血流量，從而減少門靜脈血流，達(dá)到止血、升壓的效果，也可通過作用于腎臟V2受體，激活腎集合管細(xì)胞頂膜的腺苷酸環(huán)化酶，刺激蛋白激酶A，通過磷酸化活化AQP-2，開放水通道，使集合管能重吸收大量自由水，舒張腎臟血管［12-15］。

國內(nèi)外很多學(xué)者已證實(shí)生長抑素和特利加壓素能有效治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血，但二者聯(lián)用能否進(jìn)一步提高療效，目前國外尚無文獻(xiàn)報道，國內(nèi)有部分學(xué)者進(jìn)行了此類研究，2012年郭蓮怡等［16］對比了特利加壓素聯(lián)用生長抑素和單用生長抑素治療肝硬化門靜脈高壓食管曲張靜脈破裂出血，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用組止血時間、輸血量、再出血率及死亡率顯著降低。2014年張磊等［17］研究發(fā)現(xiàn)特利加壓素聯(lián)合生長抑素治療門靜脈高壓食管胃底曲張靜脈破裂出血的效果優(yōu)于單獨(dú)使用生長抑素治療，但不良反應(yīng)發(fā)生率增加。2015年王軍等［18］證實(shí)特利加壓素聯(lián)合生長抑素治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂的療效優(yōu)于單用生長抑素，而2015年王瓊等［19］發(fā)現(xiàn)生長抑素和特利加壓素聯(lián)用短期效果增加，長期效果未增加，但成本增加，2017年夏正新等［20］證實(shí)特利加壓素聯(lián)合生長抑素治療肝硬化失代償期并急性上消化道大出血，聯(lián)用效果優(yōu)于單用。但以上研究存在以下不足：（1）樣本量偏少；（2）設(shè)計不合理；（3）統(tǒng)計方法不合理或統(tǒng)計錯誤；（4）未結(jié)合內(nèi)鏡治療分析。因此尚需更多研究進(jìn)一步證實(shí)結(jié)論的可靠性。

本研究采用析因設(shè)計，結(jié)果顯示，與空白對照組相比，生長抑素組和特利加壓素組止血時間、血壓恢復(fù)時間、24 h止血率、48 h止血率、內(nèi)鏡治療后2周內(nèi)再出血率減少，生長抑素組、特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組24 h止血率、48 h止血率、內(nèi)鏡治療后2周內(nèi)再出血率間無明顯差異，說明生長抑素和特利加壓素均能有效治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血，生長抑素和特利加壓素對于止血時間、血壓恢復(fù)時間無交互作用，不能進(jìn)一步提高療效。治療后四組靜脈曲張療效分析，與空白對照組比較，生長抑素組、特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組均能改善靜脈曲張，但生長抑素組、特利加壓素組、生長抑素+特利加壓素組靜脈曲張療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明生長抑素和特利加壓素均能促進(jìn)曲張靜脈消失，但聯(lián)用后不能進(jìn)一步增加療效。成本和成本-效果分析結(jié)果顯示，與空白對照組比較，特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組增加；根據(jù)48 h止血率計算C/E并進(jìn)行敏感度分析，結(jié)果顯示，與空白對照組比較生長抑素組降低，特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組增加。以生長抑素組為參考，生長抑素+特利加壓素組和特利加壓素組的增量成本降低。根據(jù)2周止血率計算C/E，結(jié)果顯示，與空白對照組比較，生長抑素組降低，特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組增加。以生長抑素組為參考，生長抑素+特利加壓素組較特利加壓素組增量成本降低。說明生長抑素組每單位療效所花費(fèi)的成本最低，能以最低成本獲得最高效果，而生長抑素+特利加壓素單位成本最高。不良反應(yīng)發(fā)生率分析結(jié)果顯示，空白對照組、生長抑素組、特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組胸痛發(fā)生率間無明顯差異；與空白對照組比較，生長抑素組和生長抑素+特利加壓素組惡心的發(fā)生率增加；與空白對照組比較，特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組腹痛的發(fā)生率增加；由于在內(nèi)鏡治療前應(yīng)用生長抑素和特利加壓素能使曲張的靜脈收縮，利于套扎，并減少了組織膠的應(yīng)用，所以與空白對照組比較，生長抑素組、特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組的術(shù)中出血、發(fā)熱和異位栓塞發(fā)生率降低，但生長抑素組、特利加壓素組和生長抑素+特利加壓素組三組間無明顯差異，說明生長抑素和特利加壓素聯(lián)用后不能進(jìn)一步減少出血、發(fā)熱和異位栓塞發(fā)生率。并發(fā)癥及不良反應(yīng)通過對癥處理后，癥狀消失，未影響治療效果，說明生長抑素組、特利加壓素和內(nèi)鏡治療安全性較好，一般不會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

與生長抑素組或特利加壓素組相比，生長抑素+特利加壓素組沒有進(jìn)一步提高療效，可能有如下原因：（1）經(jīng)生物信息學(xué)BLAST分析，細(xì)胞膜上的生長抑素受體與V1受體結(jié)構(gòu)有92.4%的相同性（見圖3），說明生長抑素和特利加壓素進(jìn)入細(xì)胞時有競爭性；（2）生長抑素和特利加壓素進(jìn)入細(xì)胞后在細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路傳導(dǎo)過程中有共同通路（如PI3K/PKB通路），與細(xì)胞內(nèi)分子結(jié)合存在競爭作用；（3）單用生長抑素或特利加壓素已達(dá)到飽和劑量，通過信號通路傳導(dǎo)至起效應(yīng)作用的終點(diǎn)蛋白已經(jīng)發(fā)揮飽和作用。

綜上所述，早期生長抑素或特利加壓素聯(lián)合內(nèi)鏡處理均能有效治療肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血，促進(jìn)曲張靜脈消失，生長抑素能以最低成本取得最高效果，但二者聯(lián)用后沒有交互作用，不能進(jìn)一步提高療效，反而增加了住院成本和不良反應(yīng)發(fā)生率。當(dāng)然，本研究有一定的局限性：（1）樣本量較?。唬?）由于用藥后48 h就實(shí)施內(nèi)鏡治療，觀察藥物止血療效時間偏短，因此對于不能開展內(nèi)鏡治療的單位，若單用生長抑素或特利加壓素效果不佳，可以嘗試聯(lián)用。在以后的研究中，尚需更大樣本證實(shí)本研究結(jié)論的可靠性。

作者貢獻(xiàn)：龔敏進(jìn)行文章的構(gòu)思、設(shè)計與論文撰寫，王桂良進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，林秋滿和李興進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，徐林芳進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，邱萍進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，徐林芳進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋，韓明進(jìn)行論文的修訂、質(zhì)量控制及審校，文劍波對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。