血管迷走性暈厥患兒無癥狀期心率減速力與連續(xù)心率減速力變化情況及其臨床價值研究

閆菲，吳蕊，韓雅琪，王文濤，王瑤函，張新雨

血管迷走性暈厥（VVS）是兒童時期尤其是學(xué)齡期與青春期的常見病，也是兒童不明原因暈厥中最常見的類型與病因，且近年來其發(fā)病率越來越高，嚴重影響兒童的學(xué)習(xí)與生活［1-2］。近年來研究認為，VVS的發(fā)病機制可能與心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡有關(guān)，而心率變異性（HRV）是傳統(tǒng)上用于評估心臟自主神經(jīng)功能狀況的一項重要指標。但由于HRV受外界因素影響較大，如易受疾病、藥物、運動等因素干擾，因此應(yīng)用HRV來診斷VVS亦有諸多限制。目前公認的診斷與鑒別診斷VVS的最有效和最常用的檢測方法為直立傾斜試驗（HUTT）［3］，但因其間接、費時、昂貴，有一定風(fēng)險性且結(jié)果易受年齡、性別等因素的影響，存在一定的假陽性率與假陰性率［4-5］，臨床應(yīng)用有限。因此，發(fā)展一種能直接檢測自主神經(jīng)張力的新技術(shù)來診斷與鑒別診斷VVS十分必要。心率減速力（DC）是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種新的無創(chuàng)心電技術(shù)，由德國慕尼黑心臟中心SCHMIDT教授于2006年最早研究發(fā)現(xiàn)，其是一種能定量檢測心臟自主神經(jīng)張力的心電指標，尤其能定量評估迷走神經(jīng)張力大小［6］。2012年SCHMIDT教授團隊又在此基礎(chǔ)上提出了連續(xù)心率減速力（DRs）這一概念，兩者相互結(jié)合可以評估迷走神經(jīng)張力大小，而不受其他外界因素的干擾，優(yōu)于傳統(tǒng)的HRV指標［7］。然而對于VVS患兒DC、DRs的變化情況，目前國內(nèi)外尚缺乏相關(guān)研究。為此，本研究觀察了VVS患兒無癥狀期間DC、DRs值及HRV各指標的變化情況，進而分析其自主神經(jīng)功能情況，旨在為早期篩查VVS患兒提供參考依據(jù)。

本研究價值：

（1）傳統(tǒng)上常用心率變異性（HRV）相關(guān)指標評價自主神經(jīng)功能狀況，但其影響因素較多，結(jié)果缺乏特異性，而心率減速力（DC）與連續(xù)心率減速力（DRs）是近年來提出的一項新的無創(chuàng)心電技術(shù)，能定量評估迷走神經(jīng)張力大小。

（2）本研究首次觀察了血管迷走性暈厥（VVS）患兒的DC、DRs與HRV各項指標變化，發(fā)現(xiàn)VVS患兒DC與DRs明顯增高，提示過度激活的迷走神經(jīng)張力可能在其發(fā)生機制中占重要作用，在診斷VVS方面有重要參考價值，可將其作為一種能定量檢測迷走神經(jīng)張力的無創(chuàng)新技術(shù)，值得在臨床上進一步推廣應(yīng)用。

（3）本研究樣本量較小，作為一項新技術(shù)，DC與DRs的測量結(jié)果、預(yù)后評價以及在其他疾病中的應(yīng)用價值還需長時間與大樣本的研究來驗證。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月—2017年12月于河南省人民醫(yī)院確診的符合研究標準的VVS患兒60例作為研究組，其中男28例，女32例；年齡5～14歲，平均年齡（7.5±3.0）歲。納入標準：（1）符合VVS的診斷標準［2］；（2）HUTT〔包括基礎(chǔ)直立傾斜試驗（BHUT）或舌下含服硝酸甘油傾斜試驗（SNHUT）〕檢查結(jié)果全部為陽性。排除標準：（1）心源性、腦源性及其他疾病所致的暈厥；（2）非竇性心律；（3）近1周服用影響自主神經(jīng)的藥物者及動態(tài)心電圖記錄干擾較大而無法正常分析者?；純壕M行詳詢病史、仔細查體等入院一系列常規(guī)檢查。本研究中HUTT為無創(chuàng)檢查，且技術(shù)發(fā)展成熟，所有受試對象或其家屬簽署知情同意書。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

同期選取于河南省人民醫(yī)院體檢的健康兒童42例作為對照組，性別、年齡與研究組相匹配，其中男22例，女20例；年齡6～13歲，平均年齡（8.4±2.3）歲。對照組兒童均無暈厥發(fā)作史、癲癇病史及相關(guān)疾病家族史。

1.2 方法 研究對象均進行BHUT和/或SNHUT，及24 h動態(tài)心電圖檢查。HUTT前均要求空腹至少4 h，檢查時間安排在8：00～10：00。并停用可能影響自主神經(jīng)功能的心血管活性藥物至少5個t1/2。

1.2.1 記錄HRV各項指標 采用24 h動態(tài)心電圖分析軟件（深圳博英醫(yī)療儀器公司提供）、通過計算機系統(tǒng)自動分析得出HRV各指標，所有數(shù)據(jù)經(jīng)人工審閱，排除干擾、偽象和其他異常心電信號。目前用來檢測HRV的常用分析方法主要包括時域法和頻域法。其中時域指標：竇性心律R-R間期總體標準差（SDNN，單位ms）、竇性心律R-R間期平均值的標準差（SDANN，單位ms）和相鄰正常竇性心律R-R間期之差的均方根值（RMSSD，單位ms）。

參考范圍：SDNN參考范圍為（141±39）ms，50～100 ms為SDNN中度降低，＜50 ms為HRV明顯降低；SDANN參考范圍為（127±35）ms；RMSSD參考范圍為（27±12）ms。

頻域指標［8］：（1）低頻功率（LF），即功率譜密度曲線的積分值范圍在0.04～0.15 Hz，主要反映交感神經(jīng)功能狀況；（2）高頻功率（HF），即功率譜密度曲線的積分值范圍在0.16～0.40 Hz，主要反映迷走神經(jīng)功能狀況。

1.2.2 DC值計算［9］（1）確定減速周期：首先將24 h動態(tài)心電圖所獲得的竇性R-R間期依次展開，將每1個比前1心動周期延長的心動周期RR值確定為減速周期。（2）確定心率段：將每1個減速點作為心率段的中心，左右兩側(cè)各取20個R-R間期組成1個心率段，對其進行有序排列。（3）經(jīng)位相整序后，進行信號平均：依次計算各個對應(yīng)周期的平均值X（i），即對應(yīng)序號的周期進行信號平均。（4）代入公式計算DC值。公式為：DC=〔X（0）+X（1）-X（-1）-X（-2）〕×1/4。

DC分析標準，低危：＞4.5 ms，代表迷走神經(jīng)對心率減速的調(diào)節(jié)能力較強；中危：2.6～4.5 ms，代表迷走神經(jīng)功能下降；高危：≤2.5 ms，代表迷走神經(jīng)功能嚴重降低，屬于猝死的高危人群。

1.2.3 DRs值計算［10］DRs計算原理與DC值相似：（1）取24 h動態(tài)心電圖檢查結(jié)果，標記逐跳的R-R間期并篩選出逐漸延長的R-R間期。（2）構(gòu)建不同心率減速（DR）周期的順序圖以確定DC持續(xù)的周期值：分別以R-R間期和心動周期的前后序號為縱坐標和橫坐標制成順序圖，進而計算出持續(xù)周期不同的DRs值（DR1至DR10，DRn為連續(xù)第n+1個心動周期后第n個心動周期相繼發(fā)生減速現(xiàn)象）。（3）計算持續(xù)周期不同的DC絕對值和相對值：持續(xù)周期不同的DC相對值=持續(xù)周期不同（DR1至DR10）的DC絕對值/記錄時間段內(nèi)竇性心律R-R間期的總數(shù)值。

DRs分 析 標 準， 低 危：DR4＞0.050%， 且DR2＞5.400%，且 DR8＞0.005%；中危：DR4＞0.050%，且DR2≤5.400%或DR8≤0.005%； 高 危：DR4≤0.050%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用成組t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)( 四分位數(shù)間距)〔M（QR）〕表示，兩組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以雙側(cè)α=0.05為檢驗水準。

2 結(jié)果

2.1 兩組HRV各項指標比較 研究組SDNN、SDANN、LF小于對照組，RMSSD、HF大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組HRV各項指標比較（x±s）Table 1 Comparison of HRV parameters between VVS children and healthy children

2.2 兩組DC值、DRs值比較 研究組DC值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組DR2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；研究組DR4、DR8高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組DC值、DRs值比較Table 2 Comparison of DC and DRs between VVS children and healthy children

2.3 VVS患兒DC值與HRV各指標間的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，VVS患兒DC值與SDNN、SDANN、RMSSD、HF呈正相關(guān)，與LF呈負相關(guān)（P＜0.05，見表3）。

表3 VVS患兒DC值與HRV各指標間的相關(guān)性分析Table 3 Correlation analysis of DC and HRV parameters in children with VVS

3 討論

VVS在臨床上比較常見，在兒童疾病中也并不罕見，是兒童不明原因暈厥最常見的病因，主要由于自主神經(jīng)介導(dǎo)的多種因素刺激觸發(fā)，導(dǎo)致周圍血管擴張、心率下降及一過性腦缺血等引起一系列相關(guān)癥狀［11］，屬于自限性疾病，一般不會危及生命，但因其發(fā)病急且隱匿、癥狀重，容易引起患兒及家屬的恐慌和情緒緊張，對兒童的日常生活與學(xué)習(xí)均有嚴重影響。VVS的具體發(fā)病機制目前尚未完全明確，多認為由Bezold-Jarisch反射介導(dǎo)的心率或血管張力改變有關(guān)［12］。研究證實，VVS患者存在心臟自主神經(jīng)功能異常［11-13］，但各研究結(jié)論不一，且有關(guān)兒童VVS患者無癥狀期間的自主神經(jīng)功能狀況的研究并不多見。目前，檢測自主神經(jīng)功能的常用指標與方法主要有HUTT、竇性心律震蕩、QT間期離散度及HRV等，其中HUTT是目前國內(nèi)外診斷與鑒別VVS最常用和有效的方法。但研究表明，HUTT診斷VVS假陽性率高、重復(fù)性差，且容易受年齡和性別的影響，臨床應(yīng)用有限［14-17］。應(yīng)用HRV來診斷VVS亦有諸多限制，其易受外界因素的影響，只能間接反映心臟交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)及其平衡關(guān)系，而無法對其進行定量檢測。因此，發(fā)展一種新型評估迷走神經(jīng)張力的指標，既能直接檢測又能定量評估迷走神經(jīng)張力，為臨床迫切需要。DC［6］和 DRs［7］是近年來研究新發(fā)現(xiàn)的評估自主神經(jīng)張力的無創(chuàng)心電技術(shù)，能定量評估迷走神經(jīng)張力，具有操作簡便、重復(fù)性好、穩(wěn)定性強、敏感性高、特異性強等諸多優(yōu)勢，且不受外界因素的影響，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的HRV指標，在心臟自主神經(jīng)功能多個方面均有一定的應(yīng)用價值。

DC這一概念最早是由德國學(xué)者SCHMIDT等提出的，其能定量檢測自主神經(jīng)功能，尤其能夠定量反映迷走神經(jīng)張力的高低，代表單個心動周期減速的平均強度［6］。DRs是DC技術(shù)的進一步延伸和補充，代表竇性心律在短時間內(nèi)多個心動周期的連續(xù)減速［7］。SCHMIDT等的研究數(shù)據(jù)表明，這兩項技術(shù)方法簡單、結(jié)果可靠，兩者可相互結(jié)合、相互補充，優(yōu)于傳統(tǒng)的HRV指標，具有極高的臨床應(yīng)用價值［6-7］。DC值與DRs值升高提示迷走神經(jīng)張力增強。在國內(nèi)，DC這一技術(shù)最早是由北京大學(xué)人民醫(yī)院的郭繼鴻［9］教授于2009年引入并推廣的。近幾年DC這一指標被迅速應(yīng)用到臨床多個領(lǐng)域，多用于急性心肌梗死后猝死風(fēng)險的預(yù)警及危險分層評估［18］，但對于VVS患者，該指標的變化與應(yīng)用價值等方面研究較少。已有研究發(fā)現(xiàn)，VVS患者的DC值和HRV指標明顯升高，說明過度激活的迷走神經(jīng)可能在其發(fā)作過程中占主導(dǎo)作用，但國內(nèi)外類似研究與結(jié)論尚少，且結(jié)論不一［19-22］。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比較，研究組的DC值明顯高于對照組，DRs值以DR4、DR8高于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義；該結(jié)果證實了VVS患兒非發(fā)作期間迷走神經(jīng)張力異常增高，提示DC值與DRs值檢測對VVS發(fā)作有一定的診斷和預(yù)測價值。本研究的結(jié)果與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)論一致［19-22］。

HRV是傳統(tǒng)的評估心臟自主神經(jīng)功能的最常用和較肯定的方法，是24 h竇性心律每次心搏之間變化的差異性，能間接反映心臟自主神經(jīng)功能活性的整體平衡狀況［23-24］，但不能對交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力進行單獨定量檢測。目前HRV常用指標包含時域指標和頻域指標［25-26］。時域指標主要包括SDNN、SDANN、RMSSD等，其中SDNN反映迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)的總張力，即自主神經(jīng)功能的整體調(diào)節(jié)能力；SDANN既反映交感神經(jīng)活性，又反映迷走神經(jīng)活性，主要代表交感神經(jīng)活性對心率的調(diào)節(jié)作用；RMSSD主要反映迷走神經(jīng)張力對竇性心律的調(diào)控強度。本研究通過24 h動態(tài)心電圖長時程記錄，采用了時域法與頻域法對HRV各指標進行分析，結(jié)果顯示，兩組時域指標中研究組SDNN、SDANN低于對照組，RMSSD高于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義；這些變化說明VVS患兒存在自主神經(jīng)功能受損，且其迷走神經(jīng)的興奮性較高，因此，本研究中這些指標的變化對于非發(fā)作期VVS患兒的自主神經(jīng)功能判斷有非常重要的參考價值。國外的MEDOW等［27］研究也表明，異?；钴S的迷走神經(jīng)是VVS的主要發(fā)病機制。此外，本研究還將DC值與HRV各指標相關(guān)分析，結(jié)果顯示，發(fā)現(xiàn)DC值與SDNN、SDANN、RMSSD、HF呈正相關(guān)，與LF呈負相關(guān)，其中與RMSSD的相關(guān)性最強，進一步驗證了VVS患兒存在自主神經(jīng)功能異常，其中以迷走神經(jīng)張力過高為主要表現(xiàn)。

綜上所述，VVS患兒DC與RDs明顯增高，表明存在自主神經(jīng)功能異常，同時提示過度激活的迷走神經(jīng)張力可能在其發(fā)生機制中占主導(dǎo)作用。DC與HRV均是檢測心臟自主神經(jīng)功能的方法，但HRV易受多種外界因素干擾，臨床應(yīng)用受限；而DC與DRs是一項新的無創(chuàng)心電技術(shù)，可以從不同側(cè)面定量評估迷走神經(jīng)張力，其升高提示迷走神經(jīng)張力增強。與HRV相比，DC與DRs有更好的穩(wěn)定性、特異度和靈敏度，兩者相互結(jié)合相互補充，在診斷VVS方面有重要參考價值，可將其作為一種能定量檢測迷走神經(jīng)張力的無創(chuàng)新技術(shù)在臨床上進一步推廣應(yīng)用。但本研究樣本量較小，作為一項新技術(shù)，DC與DRs的測量結(jié)果、預(yù)后評價以及在其他疾病中的應(yīng)用價值還需長時間與大量樣本的研究和探討。

作者貢獻：閆菲、吳蕊、韓雅琪進行研究構(gòu)思與設(shè)計；閆菲、王文濤、王瑤函、張新雨進行研究的實施與可行性分析；閆菲、韓雅琪、王瑤函、張新雨進行數(shù)據(jù)收集與整理；閆菲、韓雅琪、張新雨進行統(tǒng)計學(xué)處理；閆菲、吳蕊、韓雅琪進行結(jié)果的分析與解釋；閆菲撰寫論文；吳蕊、王文濤、王瑤函進行論文的修訂；閆菲、吳蕊負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)和監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。