肺癌免疫治療新進(jìn)展及困惑

【摘?要】肺癌是臨床中常見(jiàn)惡性腫瘤，該病對(duì)患者生存質(zhì)量影響較大，死亡率高，臨床中主要采用相應(yīng)治療方式延長(zhǎng)患者生存期，以期通過(guò)治療提升患者存活率。而免疫療法是臨床中備受認(rèn)可治療措施，通過(guò)人為增強(qiáng)或抑制機(jī)體免疫功能達(dá)到治療疾病目的。而隨著對(duì)該治療方式研究，2018年美國(guó)免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本免疫學(xué)家本庶佑，在腫瘤免疫學(xué)研究中提出通過(guò)刺激免疫系統(tǒng)原有能力方式對(duì)抗腫瘤細(xì)胞，間免疫治療再次推向新高潮，促使免疫治療在臨床的發(fā)揮出了更大多種，而本文主要圍繞肺癌免疫治療進(jìn)行探討，分析治療研究最新進(jìn)展，并對(duì)研究中產(chǎn)生的困惑進(jìn)行分析。

【關(guān)鍵詞】肺癌;免疫治療;免疫檢查點(diǎn);生物標(biāo)志物;免疫耐藥

【中圖分類號(hào)】R197.7???【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A????【文章編號(hào)】1004-7484（2019）12-0089-01

前言：肺癌屬于一種疾病控制成功率低下治療方式，現(xiàn)階段，臨床中診斷該病治療尚未達(dá)到理想效果，國(guó)際癌癥研究結(jié)構(gòu)在2018年對(duì)肺癌確診后5年生存率報(bào)告進(jìn)行公示，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示患者生存率僅為17.7%，臨床中更加重視對(duì)有效治療方式關(guān)注與研究。而2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予學(xué)者研究的新型免疫療法，進(jìn)一步彌補(bǔ)了傳統(tǒng)免疫治療中存在的不足，提升對(duì)患者病情控制效果，而在使用中依舊存在一定困惑，對(duì)治療方式具有一定影響，本文就此展開(kāi)綜述。

一、免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫治療一般分為主動(dòng)、被動(dòng)和調(diào)控三大治療方向，在免疫治療中免疫檢查點(diǎn)占據(jù)核心地位，其與免疫系統(tǒng)功能存在明顯聯(lián)系，具有刺激性或抑制性特征，患者機(jī)體中腫瘤會(huì)通過(guò)檢查點(diǎn)逃避免疫系統(tǒng)攻擊?，F(xiàn)階段，被批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)療法，主要通過(guò)阻斷抑制性檢查點(diǎn)受體和借助負(fù)反饋信號(hào)阻斷方式，增強(qiáng)患者的機(jī)體免疫能力，以此起到殺傷腫瘤效果。在對(duì)肺癌患者使用免疫療法進(jìn)行治療中，通?？梢越?jīng)治療方式分為腫瘤疫苗，細(xì)胞及細(xì)胞因子療法，以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑，而被稱為共受體的檢查點(diǎn)則是控制免疫系統(tǒng)平衡關(guān)鍵，對(duì)免疫系統(tǒng)應(yīng)答發(fā)揮著負(fù)向調(diào)控作用，會(huì)導(dǎo)致腫瘤避開(kāi)免疫。對(duì)患者細(xì)胞毒性研究障，最早從T細(xì)胞抗原4（CTLA-4）開(kāi)始，逐漸到程序性死亡受體（PD-1）和配體（PD-L1），以及見(jiàn)年來(lái)研究逐漸增加淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG3）、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3（Tim-3）和吲哚胺2等，使得醫(yī)學(xué)領(lǐng)域免疫檢查點(diǎn)抑制劑方面研究成為研究重點(diǎn)[1]。

對(duì)免疫檢查點(diǎn)進(jìn)行研究中，具體研內(nèi)容有多種，其中，CTLA-4伊匹單抗是通過(guò)抑制配體B7-2與CTLA-4，促使T細(xì)胞釋放細(xì)胞毒性因子達(dá)到抑制腫瘤效果，但在實(shí)際臨床應(yīng)用中療效不明顯，且單藥研究不足。研究重點(diǎn)集中于該療法與其他免疫療法聯(lián)合應(yīng)用中。納武利尤單抗是第一個(gè)PD-1抗體，上市時(shí)間在2014年，而我國(guó)與2018年批準(zhǔn)上市，將該治療方式與多西他賽治療聯(lián)合使用進(jìn)行化療治療后，能夠保證治療安全性和療效，利于降低疾病進(jìn)展期風(fēng)險(xiǎn)。帕博麗珠單抗是PD-1另一種單抗體，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床治療中，2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)公布了對(duì)該免疫治療方式研究結(jié)果，將1274名患者作為治療對(duì)象，結(jié)果顯示患者總體生存期明顯延長(zhǎng)，且多數(shù)患者在名義治療中獲益。阿特珠單抗是PD-L1單抗藥物，2016年開(kāi)始正式使用，經(jīng)常與卡鉑和依托泊苷兩種藥物聯(lián)合使用，作為抗癌治療一線藥物，提升了藥物對(duì)患者疾病作用效果，而通過(guò)對(duì)大量相關(guān)研究匯總，2019年肺癌免疫治療最新指南中，推薦將該治療方式作為維持治療措施。德瓦魯單抗是另一種PD-L1單抗藥物，2017年ESMO公布了相關(guān)研究信息，表示在腫瘤Ⅲ期不可切除病灶后，進(jìn)行放化療治療期間使用，可明顯改善患者癥狀。WCLC于2018年公布了德瓦魯單抗對(duì)患者生存期影響中，表明該藥物相比于安慰劑等，能夠延長(zhǎng)患者生存期，甚至可降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。

二、免疫治療生物標(biāo)志物

在對(duì)肺癌患者進(jìn)行治療中，為保證治療效果，需要精準(zhǔn)預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，以此確定藥物作用。目前，臨床中常用幾種檢測(cè)指標(biāo)，難以有效確定疾病治療效果，分析相關(guān)研究，依靠單一生物標(biāo)志物難以準(zhǔn)確判定患者病情，需要聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，這也是未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。對(duì)肺癌患者進(jìn)行免疫治療期間，主要生物標(biāo)志物有兩種，即PD-L1和腫瘤突變負(fù)荷（TMB），PD-L1在大量癌癥免疫治療研究中均為重點(diǎn)評(píng)估項(xiàng)目，采用給方式可有效預(yù)測(cè)相應(yīng)治療方式受益人群[3]。而TMB是近年來(lái)較為常用的生物標(biāo)志物，可對(duì)腫瘤細(xì)胞攜帶突變總數(shù)進(jìn)行定量反應(yīng)。從最新發(fā)布的2019NCCN指南中數(shù)據(jù)來(lái)看，高水平TMB免疫治療有效性增加已經(jīng)被多次證明。免疫治療標(biāo)志物中，除PD-L1和TMB外，還包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI），該項(xiàng)標(biāo)志物可分為高度不穩(wěn)定MSI-H、低度不穩(wěn)定（MSI-L）和穩(wěn)定（MS-S）三種，以往關(guān)于MSI主要集中于直腸癌，近年來(lái)在肺癌中開(kāi)始加入MSI，但其作為治療中生物標(biāo)志物還有待深入研究[4]。

三、免疫治療發(fā)展困惑

對(duì)肺癌患者實(shí)施免疫治療期間，存在的困惑主要表現(xiàn)在以下方面：

一是，免疫療效預(yù)測(cè)指標(biāo)合理選擇。目前，免疫治療已經(jīng)在肺癌治療中取得了良好發(fā)展，但評(píng)價(jià)使用效果標(biāo)志物選擇方面依舊存在問(wèn)題。如PD-L1標(biāo)志物，在表達(dá)中會(huì)受多種機(jī)制影響，如絲裂原活化蛋白酶、部分炎性細(xì)胞因子等，且不同位置和時(shí)間該標(biāo)志物表達(dá)存在差異。同時(shí)當(dāng)前實(shí)施的PD-L1檢測(cè)平臺(tái)、評(píng)估體系和陽(yáng)性臨界值均存在爭(zhēng)議，導(dǎo)致PD-L1表達(dá)難以成為疾病治療效果評(píng)估中標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)志物。

二是，免疫治療安全性。對(duì)惡性腫瘤患者實(shí)施免疫治療主要目的，是逐漸誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤反應(yīng)，以此達(dá)到免疫治療的目的。而由于機(jī)體存在假性進(jìn)展、延遲反應(yīng)、混合緩解以及超進(jìn)展多種應(yīng)答方式，導(dǎo)致進(jìn)行免疫治療患者中接近10%會(huì)表現(xiàn)為假性進(jìn)展，既提高了臨床治療方案選擇難度，又會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加，這就導(dǎo)致患者使用免疫治療方式時(shí)，受多種因素影響會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)副作用，甚至?xí)又鼗颊邫C(jī)體負(fù)擔(dān)，影響治療效果。而該方面相關(guān)因素控制難度較大，依舊有待深入研究。

結(jié)論：近年來(lái)，在對(duì)肺癌患者進(jìn)行治療中，免疫療法的應(yīng)用效果備受認(rèn)可，多項(xiàng)相關(guān)研究均出現(xiàn)例突破性進(jìn)步，其中，詹姆斯·艾利森與本庶佑提出的新型免疫療法，為進(jìn)行免疫治療提供了新途徑，同時(shí)在研究中與化療等方式聯(lián)合使用，為靶向耐藥患者提供了更多選擇，提升了對(duì)病情控制效果。但其在檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)方面依舊存在爭(zhēng)議，治療方式產(chǎn)生的不良反應(yīng)得到更多關(guān)注。因此，在應(yīng)用中還不斷深入研究，借助多種方式改善治療方式對(duì)患者影響，并持續(xù)改進(jìn)免疫治療作用，進(jìn)一步發(fā)揮免疫治療在患者疾病控制中作用。

參考文獻(xiàn)

[1] 白馨雅，張金夢(mèng)，孫洋，等.免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌綜合治療中的應(yīng)用[J].國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2019，46（8）：500-504.

[2] 郭寒菲，於宇，崔久嵬.以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的肺癌免疫治療臨床研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2018，25（03）：213-220

[3] .馬杰，曾瑄，張波.非小細(xì)胞肺癌免疫治療新興生物標(biāo)志物：腫瘤突變負(fù)荷及相關(guān)研究進(jìn)展[J].中華病理學(xué)雜志，2019，48（12）：987-992.

[4] 傅夢(mèng)姣，周建英.肺癌免疫治療標(biāo)志物研究面臨的挑戰(zhàn)與展望[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2020，43（02）：87-91.

作者簡(jiǎn)介：柏鳳云，生于1976年10月，性別：女，民族：漢族，籍貫：山東省濟(jì)南市章丘區(qū)。職務(wù)：腫瘤科護(hù)士長(zhǎng)，職稱：主管護(hù)師，學(xué)歷本科，研究方向∶臨床護(hù)理治療應(yīng)用器具改良方面。