131I治療分化型甲狀腺癌頸部攝碘組織的吸收劑量與療效分析

張廷杰 李建芳 秦露平 謝良駿 程木華

1中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣州 510630；2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，深圳 518116

甲狀腺癌是臨床最常見的甲狀腺惡性腫瘤，按病理類型可分為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）及未分化型甲狀腺癌。DTC的治療通常包括手術(shù)治療、內(nèi)分泌治療與放射性核素治療，手術(shù)后行放射性碘治療在DTC的綜合治療中扮演著重要的角色。有文獻(xiàn)報(bào)道，DTC術(shù)后行131I治療患者的腫瘤復(fù)發(fā)率及病死率均較未經(jīng)131I治療者顯著降低[1-2]，提示131I治療可以較好地改善患者的預(yù)后。目前使用的確定131I治療劑量的主流方法仍為經(jīng)驗(yàn)性固定劑量法或半固定劑量法。該方法雖較為簡便易行，但存在不容忽視的缺陷，即同一個(gè)體的不同病灶對131I的攝取存在差異，因此某些病灶的治療劑量不足，導(dǎo)致部分病灶沒有接受達(dá)到清除腫瘤所需的吸收劑量，從而降低DTC術(shù)后131I治療的整體療效；反之，治療劑量的過剩又可能增加患者的輻射風(fēng)險(xiǎn)。131I治療劑量制定的主要難點(diǎn)在于給藥后靶組織的吸收劑量的估算及其與治療效果的關(guān)系目前尚未完全明確。自1983年Maxon等[3]提出目標(biāo)組織吸收劑量的估算方法以來，陸續(xù)有許多學(xué)者嘗試不同的吸收劑量估算方法，如使用131I平面顯像[4]、124I PET/CT顯像[5]等方法。鑒于131I SPECT/CT顯像的價(jià)值逐步得到認(rèn)知，在臨床上逐漸獲得廣泛應(yīng)用，本研究通過斷層圖像改良131I治療目標(biāo)組織吸收劑量的測算方法，并與相應(yīng)組織的治療效果建立聯(lián)系，從而實(shí)現(xiàn)基于吸收劑量進(jìn)行療效預(yù)測與評價(jià)的目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年2月至9月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科收治的DTC患者22例，其中男性10例、女性12例，年齡21~59歲，中位年齡39.5歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 具有完整的治療前診療隨訪資料；② 治療后定期隨訪，行血清學(xué)及影像學(xué)復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 因禁忌癥或治療前準(zhǔn)備不完善，患者未能行放射性核素治療；② 治療后未定期隨訪或隨訪資料不完整；③ 顯像中未發(fā)現(xiàn)明確的攝131I病灶；④ 因技術(shù)原因無法進(jìn)行攝131I灶的吸收劑量測算（如計(jì)數(shù)值溢出等）。

患者均行甲狀腺雙側(cè)葉切除術(shù)+雙側(cè)頸淋巴結(jié)清除術(shù)。術(shù)后使用美國癌癥聯(lián)合委員會第6版指南[6]的TNM分期系統(tǒng)對患者進(jìn)行疾病進(jìn)展分期，并使用《131I治療分化型甲狀腺癌指南（2014版）》[7]評估腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。治療前患者需禁碘飲食至少4周、停服外源T4至少3周，治療前行血清學(xué)及影像學(xué)等檢查。所有患者均于檢查前簽署了知情同意書。

排除131I的治療禁忌癥后，依據(jù)患者病情采用固定劑量法確定患者治療所需131I的活度，中位值M為5661.0（3700.0~9446.1） MBq。本研究選擇131I顯像陽性灶，共納入甲狀腺殘余灶28個(gè)，DTC轉(zhuǎn)移灶23個(gè)。

1.2 顯像方法

患者口服3.7~9.4 GBq放射性碘化鈉溶液（廣州希埃同位素有限公司提供），于患者服藥后12、36、60、72 h 4個(gè)時(shí)間點(diǎn)，使用德國Siemens Symbia T6 SPECT/CT行131I前后位全身平面顯像，同時(shí)在60、72 h時(shí)行頸部?上胸部SPECT/CT顯像。使用高能高分辨型準(zhǔn)直器，能峰364 keV，窗寬20%。平面顯像采用連續(xù)顯像模式，矩陣為256×1024，掃描速度2.5 mm/s；斷層顯像采用步進(jìn)采集模式，每幀5.625°，使用兩個(gè)探頭采集，共采集32幀，15 s/幀，矩陣128×128。同機(jī)采集低劑量CT序列（管電壓為130 kV,管電流為80 mAs）用于衰減校正及SPECT斷層圖像配準(zhǔn)等用途。使用Siemens Syngo MI application VB10B后處理站進(jìn)行圖像后處理，斷層序列的重建使用設(shè)備內(nèi)置的Flash 三維算法。由2位有5年經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科主治醫(yī)師獨(dú)立閱片，識別平面顯像與SPECT/CT斷層顯像中的攝131I病灶，判別并記錄攝131I病灶的性質(zhì)（甲狀腺殘余灶或DTC轉(zhuǎn)移灶）。意見不一致時(shí)協(xié)商達(dá)成一致。

1.3 放射性碘吸收劑量的測算方法

構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)源以獲得顯像時(shí)放射性計(jì)數(shù)率與活度的換算關(guān)系，并推算出顯像時(shí)攝碘病灶的活度。依據(jù)服藥后12、36、60、72 h的病灶活度做出病灶的時(shí)間-活度變化曲線，使用單指數(shù)函數(shù)模型（一室模型）做曲線擬合分析[8]，可得函數(shù)表達(dá)式：

公式（1）中，Ah（t）為衰變到t時(shí)間的等效活度；Ah（0）為等效初始活度；λ為實(shí)際衰變常數(shù)（λ=ln2/T1/2eff）；T1/2eff為有效半減期；t為衰變的時(shí)間。

參照蒙特卡羅方法，使用球體自輻射模型估測攝碘灶的吸收劑量[8]，具體公式為：

公式（2）中，D為吸收劑量；C0為等效初始比活度；Eavg為平均β衰變能量；T1/2eff為有效半減期。

1.4 療效評價(jià)方法

依照《2015美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌指南》[9]，在患者行放射性碘治療6個(gè)月后進(jìn)行療效評價(jià)，評估項(xiàng)目包括血清學(xué)指標(biāo)及影像學(xué)檢查?；谠u價(jià)水平的不同，療效評價(jià)分為兩類，以病灶為研究對象和以患者為研究對象進(jìn)行分類。

1.4.1 殘余灶和轉(zhuǎn)移灶的療效評價(jià)

參考實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]，對于甲狀腺殘余灶及DTC轉(zhuǎn)移灶，可預(yù)期的治療后反應(yīng)包括結(jié)構(gòu)性改變及功能性改變，并綜合兩類反應(yīng)為完全反應(yīng)、不完全反應(yīng)及無反應(yīng)（表1）。

1.4.2 患者的療效評價(jià)

依照 《2015 ATA成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌指南》[9]，將患者的療效評價(jià)結(jié)果分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定及疾病進(jìn)展，并進(jìn)一步地將完全緩解、部分緩解定義為治療后緩解，疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展定義為治療無緩解。

表1 分化型甲狀腺癌患者行手術(shù)及131I治療后殘余甲狀腺 和（或）分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶的治療反應(yīng)分類Table 1 Classification of therapeutic responses to residual thyroid gland and (or) differentiated thyroid carcinoma metastases after surgery and radioactive iodine therapy in patients with differentiated thyroid carcinoma

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以M（上四分位~下四分位）表示，兩樣本的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估殘余灶和（或）轉(zhuǎn)移灶的吸收劑量對療效的預(yù)測性能。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺殘余灶和（或）DTC轉(zhuǎn)移灶的劑量分布數(shù)據(jù)與劑量-療效關(guān)系

行131I治療后，100.0%（28/28）的甲狀腺殘余灶及34.8%（8/23）的DTC轉(zhuǎn)移灶為完全反應(yīng)，43.5%（10/23）的轉(zhuǎn)移灶為不完全反應(yīng)，21.7%（5/23）的轉(zhuǎn)移灶無反應(yīng)；治療對殘余灶及轉(zhuǎn)移灶的有效率[（總數(shù)?無反應(yīng)數(shù)）/總數(shù)]分別為100.0%和78.3%。詳細(xì)的攝131I組織信息見表2和表3。

甲狀腺殘余灶均在131I治療后表現(xiàn)為完全反應(yīng)（27例消失、1例縮小且均不再攝131I）。在23個(gè)DTC轉(zhuǎn)移灶中，完全反應(yīng)的吸收劑量的M為79.3 Gy，不完全或無反應(yīng)的吸收劑量的M為29.8 Gy，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=?2.195，P=0.028）。

表2 分化型甲狀腺癌患者行手術(shù)及131I治療后殘余甲狀腺的治療反應(yīng)Table 2 Therapeutic response of residual thyroid gland after surgery and radioiodine therapy in patients with differentiated thyroid carcinoma

表3 分化型甲狀腺癌患者行手術(shù)及131I治療后分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶的治療反應(yīng)Table 3 Therapeutic response of differentiated thyroid carcinoma metastasis after surgery and radioiodine therapy in patients with differentiated thyroid carcinoma

圖1為吸收劑量預(yù)測DTC轉(zhuǎn)移灶治療后反應(yīng)的ROC曲線。求約登指數(shù)可得，當(dāng)轉(zhuǎn)移灶的吸收劑量在70.6 Gy以上時(shí)，吸收劑量預(yù)測DTC轉(zhuǎn)移灶完全反應(yīng)與否的效能最大，此時(shí)的靈敏度為0.63，特異度為0.93。ROC曲線下面積為0.783（Z=?2.195，P=0.028）。

2.2 劑量-療效關(guān)系分析

總計(jì)22例患者納入劑量-療效關(guān)系分析，72.7%（16/22）的患者治療后緩解，27.3%（6/22）的患者治療后無緩解?；颊叩脑敿?xì)信息見表4。

結(jié)果顯示，以幾何均值計(jì)算所有攝131I灶的平均吸收劑量，經(jīng)給藥活度標(biāo)化后，治療后緩解患者的殘余灶+轉(zhuǎn)移灶平均吸收劑量的M為18.5（5.1~61.2） Gy·GBq?1，治療無緩解患者的M為3.6（2.8~12.1） Gy·GBq?1，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=?2.285，P=0.022）。其中，所有僅具有甲狀腺殘余灶的患者（8例）治療后均緩解，其平均吸收劑量的M為40.7（9.6~141.4） Gy·GBq?1；僅具有DTC轉(zhuǎn)移灶的患者（10例）治療后緩解的平均吸收劑量的M為5.3（4.2~8.2） Gy·GBq?1，治療無緩解的M為3.0（2.7~3.8） Gy·GBq?1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=?2.345，P=0.019）。

圖1 吸收劑量預(yù)測分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶治療后反應(yīng)的受試者工作特征曲線Fig.1 The receiver operating characteristic curve of absorbed dose predicting therapeutic response of differentiated thyroid carcinoma metastases

表4 分化型甲狀腺癌患者行131I治療后的反應(yīng)Table 4 Therapeutic response of patients with differentiated thyroid carcinoma treated with 131I

圖2為評價(jià)患者殘余灶+轉(zhuǎn)移灶的平均吸收劑量預(yù)測治療反應(yīng)效能的ROC曲線。分析ROC曲線并求約登指數(shù)，當(dāng)患者殘余灶+轉(zhuǎn)移灶的平均吸收劑量達(dá)到4.2 Gy·GBq?1以上時(shí)，約登指數(shù)達(dá)到最大值，此時(shí)的靈敏度為0.94，特異度為0.67。ROC 曲線下面積為0.823（Z=?2.285，P=0.022）。

圖2 平均吸收劑量預(yù)測患者治療后反應(yīng)的受試者工作特征曲線 Fig.2 The receiver operating characteristic curve of mean absorbed dose predicting therapeutic response of differentiated thyroid carcinoma patients

如圖3所示，對于僅具有DTC轉(zhuǎn)移灶的患者，ROC曲線分析顯示，當(dāng)轉(zhuǎn)移灶的平均吸收劑量達(dá)到4.2 Gy·GBq?1以上時(shí)，約登指數(shù)達(dá)到最大值，此時(shí)的靈敏度為0.83，特異度為1.00。ROC曲線下面積為0.958（Z=?2.345，P=0.019）。

3 討論

圖3 平均吸收劑量預(yù)測僅具有分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶患者治療后反應(yīng)的受試者工作特征曲線Fig.3 The receiver operating characteristic curve of mean absorbed dose predicting therapeutic response of differnentiated thyroid carcinoma patients with differnentiated thyroid carcinoma metastases only

DTC轉(zhuǎn)移灶一般具有攝取131I的能力，因此大劑量的131I治療作為一種靶向性內(nèi)照射治療，在DTC術(shù)后治療中的作用主要體現(xiàn)在對于術(shù)后甲狀腺殘留組織的清除和對于DTC轉(zhuǎn)移組織的清除兩方面。與腫瘤放射治療類似，靶組織內(nèi)達(dá)到一定吸收劑量是治療成功的關(guān)鍵，甲狀腺靶組織只有在達(dá)到一定吸收劑量以后，才能產(chǎn)生足夠的電離輻射生物學(xué)效應(yīng)，使殘留的甲狀腺或病灶完全消融，從而達(dá)到較好的治療效果[11]。因此，監(jiān)測治療過程中靶組織的輻射吸收劑量對于治療中及治療后的療效評估有著十分重要的意義。然而，受制于內(nèi)照射劑量估算的復(fù)雜性與直接評估手段的欠缺，當(dāng)前治療過程中對輻射劑量的監(jiān)測相當(dāng)大的程度上仍是基于患者軀體輻射水平的監(jiān)測，缺乏組織水平的評估體系，治療所需劑量也僅通過經(jīng)驗(yàn)固定或半固定地確定。目標(biāo)組織的吸收劑量與口服給藥劑量的關(guān)系目前亦尚未完全明確。因此，上述兩方面的探索，對放射性碘治療DTC具有指導(dǎo)性的意義。

在本研究中，我們觀察到所有甲狀腺殘余組織均在療效評估時(shí)達(dá)到了完全反應(yīng)的評價(jià)結(jié)果，這提示當(dāng)前所采用的半固定劑量法對術(shù)后甲狀腺殘留組織的清除效果較為理想。然而，完全反應(yīng)的甲狀腺殘余組織的吸收劑量差異較大，我們估測的結(jié)果與劉斌等[12]研究的結(jié)果類似，這提示不同個(gè)體間甲狀腺殘余組織的碘代動(dòng)力學(xué)可能存在較大差異。DTC轉(zhuǎn)移灶完全反應(yīng)組與不完全或無反應(yīng)組的吸收劑量、患者治療后緩解組與治療無緩解組的平均吸收劑量存在差異，這提示組織輻射吸收劑量對評估碘治療的效果具有一定意義。其次，DTC轉(zhuǎn)移灶的吸收劑量范圍差異亦較大，與同類文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)值處于一個(gè)量級[4]，這說明即便是同一患者同次治療中的同類病灶，其吸收劑量亦有所不同，這提示患者體內(nèi)可存在進(jìn)展時(shí)期不同的病灶，其攝碘能力亦隨其所處進(jìn)展時(shí)期的不同而不同。這可能會對患者術(shù)后碘治療的策略產(chǎn)生影響，在制定服藥劑量時(shí)需考慮是否存在攝碘能力較弱的病灶，同時(shí)評估是否需多次治療才能達(dá)到穩(wěn)定病情的目的。

在碘治療劑量學(xué)領(lǐng)域中，Maxon等[3,13]提出的劑量閾值開創(chuàng)性地設(shè)立了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，得到較為廣泛的認(rèn)可，其中甲狀腺殘余灶需達(dá)300 Gy、DTC轉(zhuǎn)移灶需達(dá)85 Gy方可獲得較高的治愈率。但有文獻(xiàn)報(bào)道了不同的治療吸收劑量閾值，即甲狀腺殘余灶為90 Gy，DTC轉(zhuǎn)移灶為40 Gy[5]。我們推算得到，DTC轉(zhuǎn)移灶的吸收劑量達(dá)到70.6 Gy以上時(shí)，應(yīng)用吸收劑量預(yù)測治療反應(yīng)的效能達(dá)到最大。導(dǎo)致不同研究提出不同治療吸收劑量截止點(diǎn)的原因可能有：① 患者的群體不同，可能因腫瘤的病理類型、病灶的異質(zhì)程度等差異導(dǎo)致完全反應(yīng)所需的吸收劑量不同；② 病灶的吸收劑量均一化程度不同，不同研究之間對轉(zhuǎn)移灶的體積和（或）質(zhì)量、服藥劑量等可能影響吸收劑量的因素的校正方法不一致；③ 采集的方法與儀器不同，不同研究方法中使用的131I平面顯像、SPECT/CT顯像與124I PET/CT顯像等對病灶放射性計(jì)數(shù)率的采集方式不同，所使用的儀器顯像性能亦不完全一致；④ 統(tǒng)計(jì)方法不同，對靈敏度、特異度等參數(shù)的約束與平衡程度不同。以上因素均可能影響病灶對治療完全反應(yīng)所需吸收劑量的截?cái)嘀档耐茢唷Ｒ虼?，未來的研究方向?yīng)包括擴(kuò)大研究病例的數(shù)目，進(jìn)行更加合理的分層與分組，同時(shí)將采集與統(tǒng)計(jì)分析時(shí)設(shè)定的條件與參數(shù)統(tǒng)一，使研究時(shí)樣本的各項(xiàng)參數(shù)分布不均帶來的影響降至最小。