多囊卵巢綜合征中抗苗勒管激素的相關研究進展

羅棹文，周紅

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院生殖中心，南寧 530003)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見的一種內分泌紊亂疾病，在育齡期女性的發(fā)病率最高達26%[1]，常見表現(xiàn)為月經稀發(fā)或閉經(OA)、高雄激素(HA)的臨床表現(xiàn)或生化表現(xiàn)、卵巢多囊樣改變(PCOM)、肥胖、不孕、胰島素抵抗等。目前的診斷標準包括1990年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)標準、2003年Rotterdam標準、2006年美國雄激素過多學會(AES) 標準、2011年我國“多囊卵巢綜合征診斷標準”等，2018年我國的診療指南繼續(xù)沿用了2011年診斷標準，這些診斷標準均為排除性臨床診斷，主要的診斷標準為月經稀發(fā)或閉經、高雄激素血癥、PCOM。

抗苗勒管激素(AMH)也稱苗勒管抑制物(MIS)，是轉化生長因子β(TGF-β)超家族中的一員，由19號染色體短臂(19p13.3)基因編輯，由兩個分子質量相同的亞基通過二硫鍵連接而成。AMH在女性體內在胎齡第36周時開始分泌，24.5歲達峰值[2]，其后隨年齡增長而下降，絕經后婦女體內AMH濃度幾乎檢測不到。AMH在原始卵泡中幾乎不表達，主要在女性卵巢內顆粒細胞產生，由直徑≤4 mm的小竇卵泡、竇前卵泡、次級卵泡、初級卵泡中分泌，直徑≥8～10 mm卵泡AMH的表達顯著下降[3]。AMH一定程度上反映卵巢儲備情況。近年來，隨著AMH檢測越來越廣泛，關于PCOS與AMH的關系研究越發(fā)深入，既往的文獻主要從AMH與PCOS的臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷等方面進行闡述[4-5]，本文將從近年的文獻中進一步總結PCOS與AMH兩者之間的關系進行綜述。

一、PCOS患者的AMH分泌特點

PCOS女性血清中AMH濃度是正常女性的2～4倍[3]，無排卵型PCOS女性血清AMH濃度是排卵正常型PCOS女性的18倍[6]，PCOS患者卵泡液中AMH濃度為血清濃度的60倍[7]，無排卵型PCOS女性單個顆粒細胞分泌的AMH量是正常顆粒細胞的75倍[8]。

二、AMH在PCOS病因中的作用

PCOS女性中AMH濃度升高，抑制FSH分泌并降低竇卵泡對FSH的敏感性，優(yōu)勢卵泡形成受阻導致無排卵發(fā)生，持續(xù)性無排卵使得體內孕激素處于低水平，通過下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸正反饋導致LH分泌增加，通過“兩細胞-兩性腺激素”學說，LH作用于卵泡膜細胞促進膽固醇向雄激素轉化，同時AMH還能抑制芳香化酶活性，阻滯雄激素向雌激素分泌，繼而引起雄激素水平增加。卵泡局部雄激素超過一定水平不利于卵泡發(fā)育，卵泡停滯于小竇卵泡期，而顆粒細胞在高雄激素水平作用下分泌的AMH量升高，進而形成惡性循環(huán)，如圖1示。但目前PCOS的發(fā)病機制尚未明確，仍需進一步研究了解PCOS各病因扮演的角色。

圖1 PCOS可能存在的發(fā)病機制

三、AMH在PCOS患者中的診斷截斷值

PCOM是PCOS的診斷標準之一，其特點為超聲檢查可見一側或雙側卵巢內至少12個直徑2～9 mm的竇卵泡和/或卵巢體積>10 ml。但超聲檢測有時候會受到一些干擾，比如超聲技術人員的水平、青少年或無性生活女性無法使用陰道超聲、腹部脂肪厚度會影響腹部超聲成像的清晰度等。而AMH在血清濃度中相對穩(wěn)定，且不受月經周期的影響，近來有觀點認為可以將AMH水平作為PCOS的診斷標準之一。目前研究發(fā)現(xiàn)PCOS的AMH截斷值范圍在2.52～10.7 ng/ml(具體見表1)[9-21]。Saxena等[10]指出AMH截斷值為3.44 ng/ml，當單一使用該標準診斷PCOS的敏感度為77.78%、特異度為68.89%；但在OA、HA、PCOM、AMH四者滿足其三時，其診斷敏感度提高至80%、特異度為100%；而在OA、HA、AMH三者滿足其二時，其診斷敏感度為86.67%、特異為100%。當AMH截斷值為3.8 ng/ml時，聯(lián)合OA或HA，其符合PCOS的Rotterdam標準的敏感度為83%、特異度為100%；符合NIH標準的敏感度為83%、特異度為89%；符合AES標準的敏感度為82%、特異度為93.5%[22]。國內研究指出單一使用AMH截斷值4.84 ng/ml時，診斷PCOS的敏感度為84.4%、特異度為69.81%；而其聯(lián)合抑制素B(INH-B)的截斷值70.8 ng/L時，診斷PCOS的敏感度為90.2%、特異度為54.92%[12]。另一研究發(fā)現(xiàn)單獨使用AMH截斷值6.98 ng/ml時，診斷PCOS的敏感度為87.00%、特異度為87.88%，當其聯(lián)合INH-B的截斷值150 pg/ml時，診斷PCOS的敏感度為93.67%、特異度為92.42%[13]。2018年Yue等[23]針對國內人群進行研究，發(fā)現(xiàn)不同年齡段PCOS患者的AMH截斷值不同，提出20～29歲的AMH截斷值為8.16 ng/ml，30～39歲為5.89 ng/ml。但由于缺乏大樣本的前瞻性對照試驗，目前AMH仍未列入國內外PCOS的診斷標準，仍需要大樣本的前瞻性對照試驗來探究AMH是否是診斷PCOS的客觀指標之一及其診斷的截斷值。

表1 關于PCOS診斷的AMH截斷值及敏感度、特異度

四、AMH與PCOS臨床表現(xiàn)和實驗室指標的相關性

AMH在PCOS的發(fā)病機制中起著重要作用，導致機體發(fā)生后續(xù)變化。近年來，研究發(fā)現(xiàn)AMH和PCOS的臨床表現(xiàn)和實驗室指標存在一定的關系。2011年有研究發(fā)現(xiàn)AMH與LH、雄激素、膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)及卵巢體積呈正相關性，而與年齡、每年月經次數、血糖指數呈負相關性，指出AMH濃度能反映PCOS癥狀嚴重程度[24]。2015年國內研究指出AMH與FSH呈負相關性[25]。2016年，北京婦產醫(yī)院有研究表明AMH與雄激素、卵巢體積、2～9 mm竇卵泡數呈正相關性，而與雌激素呈負相關性，并指出AMH與各指標的相關程度由強至弱排序為：2～9 mm竇卵泡數、卵巢體積、雌激素、雄激素[26]。賀俠琴等[27]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清AMH值與雄激素、LH和LH/FSH比值均呈正相關，而與年齡無相關性。Sova等[28]研究認為PCOS患者AMH值與LH、雄激素、性激素結合球蛋白呈正相關性，而與BMI、腹部肥胖、FSH、血糖、胰島素、胰島素抵抗程度呈負相關性。

五、AMH在PCOS患者輔助生育治療中的指導作用

PCOS女性常表現(xiàn)為無排卵或稀發(fā)排卵，這些患者往往需要到生殖中心就醫(yī)輔助受孕。首選治療方案為克羅米芬(CC)、來曲唑(LE)或促性腺激素(Gn)誘導排卵，還有部分醫(yī)院的治療方案包括卵巢打孔術。若合并其他輔助生殖技術因素時可選用體外受精/卵胞漿內單精子注射(IVF/ICSI)助孕治療。Mahran等[29]發(fā)現(xiàn)PCOS患者中AMH<3.4 ng/ml的患者其排卵率及妊娠率較AMH>3.4 ng/ml的患者高。國外研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清AMH能預測卵巢對CC誘導排卵治療的反應，并設定截斷值為12.38 ng/ml，其敏感度為66%、特異度為89%[30]。Paramu[31]發(fā)現(xiàn)腹腔鏡下卵巢打孔術(laparoscopic ovarian drilling，LOD)能有效地降低血清AMH水平。Amer等[32]發(fā)現(xiàn)PCOS患者術前血清AMH<7.7 ng/ml者經過LOD后能有效提高排卵率，其術前AMH濃度對術后提高排卵率的敏感度為78%、特異度為76%。在IVF/ICSI中，PCOS患者血清AMH>4.6 ng/ml時所需促排卵藥物劑量較多，且其重度卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生率增加[33]。Aflatoonian等[34]發(fā)現(xiàn)AMH高于4.83 ng/ml時能反映卵巢高反應，其敏感度為93%、特異度為78%；Vembu等[35]則發(fā)現(xiàn)PCOS女性中AMH濃度高于6.85 ng/ml能預測卵巢高反應，其敏感度為66.7%、特異度68.7%。國內研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者在控制性超促排卵過程中當基礎AMH每升高1 ng/ml，其使用Gn初始劑量則增加8.2%[36]。李惠敏等[37]發(fā)現(xiàn)PCOS女性血清AMH值與Gn用量呈負相關，但與總獲卵數、MⅡ成熟卵數及年齡均無相關性。李軼等[38]研究認為AMH無法預測PCOS輔助生殖治療的妊娠結局。另外有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者可通過運動[39]和節(jié)食[40]降低血清AMH濃度，或給予二甲雙胍治療后亦能降低血清AMH濃度[41-42]。提示對于PCOS女性，可以根據AMH濃度對其制定合適的治療方案，在控制性超促排卵治療中根據AMH濃度指導促排卵藥物使用，AMH濃度高時注意預防OHSS醫(yī)源性并發(fā)癥出現(xiàn)。

綜上所述，PCOS女性血清中AMH濃度升高，AMH在PCOS病因中擔當重要的作用，與PCOS的多項臨床或生化表現(xiàn)存在相關性，能預示其誘導排卵或控制性促排卵中卵巢反應情況。目前仍需進一步研究探討AMH在PCOS發(fā)病中的作用，以期對PCOS的管理與治療提供幫助。