子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)對(duì)首次行IVF/ICSI患者妊娠結(jié)局影響的Meta分析

許婷，陳曉勇，江如，汪利群

(江西省婦幼保健院，南昌 330000)

胚胎植入失敗一直是限制IVF成功的門檻[1]，因?yàn)樗枰訉m內(nèi)膜和胚泡發(fā)育的嚴(yán)格同步，即所謂的植入“窗口期”[2]。而這兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立卻又彼此聯(lián)系的過程需要卵巢類固醇激素調(diào)控，以及子宮內(nèi)膜和局部的胚胎進(jìn)行復(fù)雜的信息交流[3]。植入窗口期間的細(xì)胞變化包括子宮內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，將胚泡吸引到植入部位，使其附著在子宮內(nèi)膜上。滋養(yǎng)細(xì)胞侵入上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，修復(fù)和重塑子宮內(nèi)膜，其中強(qiáng)大的促炎反應(yīng)負(fù)責(zé)局部“傷口愈合”過程[4]。而誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜損傷可導(dǎo)致類似的炎癥和血管反應(yīng)，從而促進(jìn)胚胎植入和妊娠成功[5]。Barash等[6]分別對(duì)移植前月經(jīng)第8、12、21、26天的子宮內(nèi)膜進(jìn)行取樣，首次提出子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)可提高進(jìn)行IVF-ET不孕患者的臨床妊娠率，并強(qiáng)調(diào)內(nèi)膜修復(fù)過程中可分泌細(xì)胞因子及生長因子，且這些因子有利于胚胎著床。Panagiotopoulou等[7]的薈萃研究表明子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)可能改善反復(fù)種植失敗患者的種植率和臨床妊娠率。目前暫無以首次行IVF/ICSI的不孕女性患者為研究對(duì)象的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因此本研究的目的是采用Meta分析法探討子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)對(duì)首次行IVF/ICSI不孕女性妊娠結(jié)局的影響，以評(píng)估其在臨床上的應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、資料檢索

采用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、MEDLINE、Cochrane Library、CNKI、CBM、萬方和維普數(shù)據(jù)庫。檢索年限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2019年2月。外文檢索詞：endometrial injury，endometrial scratch，endometrial biopsy，endometrial sampling，in vitro fertilization，intracytoplasmic sperm。中文檢索詞：子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)，子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)，子宮內(nèi)膜輕刮術(shù)，體外受精，卵胞漿內(nèi)單精子注射。檢索語言：英文和中文。按照文獻(xiàn)檢索要求對(duì)不同數(shù)據(jù)庫制定與之相應(yīng)的檢索策略，搜集有關(guān)子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)與首次行IVF/ICSI不孕女性妊娠結(jié)局的文獻(xiàn)。

二、研究方法

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：隨機(jī)對(duì)照研究；(2)研究對(duì)象：首次行IVF/ICSI-ET的不孕女性，年齡≤40歲；基礎(chǔ)FSH<12 U/L；經(jīng)影像學(xué)診斷子宮腔形態(tài)正常，不存在子宮內(nèi)膜病變，輸卵管積水或子宮畸形，無全身系統(tǒng)疾??；(3)結(jié)局指標(biāo)：種植率，臨床妊娠率，流產(chǎn)率，活產(chǎn)率，多胎妊娠率；(4)文獻(xiàn)發(fā)表年限為建庫以來至2019年2月，研究開展時(shí)間不限，原始研究樣本量不限。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)反復(fù)種植失敗患者；(2)無原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無法利用的文獻(xiàn)；(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(4)僅有摘要或會(huì)議匯編者(提供信息不完整)；(5)失訪率超過20%的臨床研究；(6)質(zhì)量評(píng)估差，信息不準(zhǔn)確的文獻(xiàn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法與質(zhì)量評(píng)估

數(shù)據(jù)處理采用RevMan 5.3進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示，以95%可信區(qū)間(CI)表示。研究間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。P>0.05、I2<50%時(shí)表示研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。若無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。隨機(jī)對(duì)照研究參考改良的Jadad質(zhì)量評(píng)估法[8]。采用Begg’s法評(píng)估發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果

1.根據(jù)關(guān)鍵詞檢索到中文文獻(xiàn)56篇、英文文獻(xiàn)473篇，然后按照本文制定的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)篩選共納入4篇隨機(jī)對(duì)照研究[9-12]進(jìn)行本次Meta分析。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)：依據(jù)改良的Jadad量表對(duì)納入的4篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，納入的文章均在5分以上，屬于質(zhì)量較好的文章，詳見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

二、Meta分析結(jié)果

1.兩組患者種植率的比較：將種植率作為觀察指標(biāo)的3項(xiàng)研究具有同質(zhì)性(I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：合并效應(yīng)量[RR=1.29，95%CI(1.08，1.53)，P=0.005]；合并后子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)組種植率(37.15%)與對(duì)照組(28.96%)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)可改善首次行IVF/ICSI患者的種植率(圖1)。Begg’s檢驗(yàn)的P>0.05，提示無發(fā)表偏倚。

圖1 種植率的Meta分析

2.兩組患者臨床妊娠率的比較：納入臨床妊娠率指標(biāo)的4項(xiàng)研究異質(zhì)性較高(I2=79%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：合并效應(yīng)量[RR=1.43，95%CI(1.03，1.98)，P=0.03]；子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)組的臨床妊娠率(57.64%)與對(duì)照組(36.51%)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)可提高首次行IVF/ICSI患者的臨床妊娠率(圖2)。Begg’s檢驗(yàn)的P>0.05，提示無發(fā)表偏倚。

圖2 臨床妊娠率的Meta分析

3.兩組患者流產(chǎn)率的比較：納入流產(chǎn)率指標(biāo)的4項(xiàng)研究異質(zhì)性較高(I2=67%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：合并效應(yīng)量[RR=0.66，95%CI(0.29，1.47)，P=0.31]；子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)組流產(chǎn)率(13.48%)略低于對(duì)照組(21.55%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)不增加首次行IVF/ICSI患者的流產(chǎn)率(圖3)。Begg’s檢驗(yàn)的P>0.05，提示無發(fā)表偏倚。

4.兩組患者活產(chǎn)率的比較：納入活產(chǎn)率指標(biāo)的3項(xiàng)研究異質(zhì)性較高(I2=91%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：合并效應(yīng)量[RR=1.36，95%CI(0.71，2.60)，P=0.35]；子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)組活產(chǎn)率(55.20%)略高于對(duì)照組(32.68%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)不增加首次行IVF/ICSI患者的活產(chǎn)率(圖4)。Begg’s檢驗(yàn)的P>0.05，提示無發(fā)表偏倚。

圖3 流產(chǎn)率的Meta分析

圖4 活產(chǎn)率的Meta分析

5. 兩組患者多胎妊娠率的比較：納入多胎妊娠率指標(biāo)的4項(xiàng)研究具有同質(zhì)性(I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：合并效應(yīng)量[RR=1.20，95%CI(0.89，1.62)，P=0.23]；子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)組的多胎妊娠率(28.32%)略高于對(duì)照組(25.56%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)不增加首次行IVF/ICSI患者的多胎妊娠率(圖5)。Begg’s檢驗(yàn)的P>0.05，提示無發(fā)表偏倚。

圖5 多胎妊娠率的Meta分析

討 論

胚胎種植是IVF過程中的關(guān)鍵限速步驟，而子宮內(nèi)膜容受性對(duì)具備著床能力囊胚的定位、粘附和侵入至關(guān)重要。隨著輔助生殖技術(shù)的不斷提高，獲得高質(zhì)量的胚胎已不再是難題，因此近年來子宮內(nèi)膜容受性成為生殖領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。1908年，Loeb[13]以豚鼠為研究對(duì)象，提出機(jī)械刺激子宮內(nèi)膜可快速蛻膜化。2012年，Potdar等[14]對(duì)子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)與反復(fù)種植失敗患者妊娠結(jié)局進(jìn)行了薈萃分析，共納入4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究和3項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示在卵巢刺激前進(jìn)行子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)可顯著提高臨床妊娠率和活產(chǎn)率。之后Vitagliano等[15]對(duì)宮腔內(nèi)人工授精周期前行子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)可提高臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率，但不增加流產(chǎn)率、多胎妊娠率和異位妊娠率。

一直以來我們?cè)谏呈中g(shù)、靶向藥物治療、胚胎植入前遺傳學(xué)診斷和各種控制性超排卵方案等方面做了很多努力，但卵泡生長發(fā)育、胚胎形成到成功妊娠仍是一個(gè)神秘而需不斷探索的領(lǐng)域。在探索過程中我們希望能獲得具有成本效益和基于證據(jù)的方案提高輔助生殖技術(shù)的成功率。子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)是一種簡單、低成本的手術(shù)，它不需要鎮(zhèn)痛，在門診即可操作。目前，有學(xué)者認(rèn)為子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)在清除部分子宮內(nèi)膜、去除局部內(nèi)膜病理組織后，隨著內(nèi)膜的修復(fù)，可以分泌大量不同的細(xì)胞因子和生長因子，而這些因子也參與胚胎種植過程[16]。其中一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究顯示，細(xì)胞因子家族中的白血病抑制因子和白細(xì)胞介素-11與胚胎種植關(guān)系密切，其中白細(xì)胞介素-11主要參與蛻膜化，而白血病抑制因子主要參與種植過程[17]。因此，子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)可能加速子宮內(nèi)膜的蛻膜化，增加子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因子的表達(dá)，使子宮內(nèi)膜形態(tài)發(fā)育與胚胎著床同步，有利于胚胎著床，從而提高臨床妊娠率，改善不孕患者的妊娠結(jié)局。

但子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)對(duì)首次行IVF/ICSI不孕女性妊娠結(jié)局的影響尚無定論。因此，有必要對(duì)近年來相關(guān)的研究進(jìn)行綜合分析，以更好地明確子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)在臨床中的應(yīng)用價(jià)值。本研究的結(jié)果表明子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)組的種植率和臨床妊娠率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；而流產(chǎn)率略低于對(duì)照組，活產(chǎn)率和多胎妊娠率略高于對(duì)照組，但這三項(xiàng)指標(biāo)差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

本研究雖較全面地收集了自建庫以來的相關(guān)中英文文獻(xiàn)，較好地評(píng)估了子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)對(duì)首次行IVF/ICSI不孕女性妊娠結(jié)局的影響，研究結(jié)果具有一定的可靠性和指導(dǎo)意義，但同時(shí)也存在一定的局限性。主要有：(1)僅納入4篇隨機(jī)對(duì)照研究，文獻(xiàn)量和樣本量均偏少；(2)進(jìn)行子宮內(nèi)膜微創(chuàng)的方式及時(shí)間不完全一致，可能存在一定偏倚和異質(zhì)性。因此，尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)支持，以獲得更充分的證據(jù)和更高質(zhì)量的研究報(bào)告。