血清腫瘤標志物聯合檢測對肺癌的診斷價值

王 琳，高松濤，張莎莎，張 麗，單國用

(鄭州人民醫(yī)院放療科，河南 鄭州 450000)

肺癌是嚴重威脅人類生命健康的惡性腫瘤之一，在世界范圍內，肺癌的患病率和病死率都居首位[1]。隨著肺癌相關研究的深入，肺癌病死率仍急速攀升。其原因主要是大多數的肺癌患者在確診時都已經到了晚期、發(fā)生轉移，失去了最佳的手術時機。而早期的有效診斷對于肺癌患者的5年生存率的延長具有重要作用，因此提高肺癌的診斷率具有重要的臨床意義[2]。

目前臨床上主要是通過影像學檢查發(fā)現肺癌，診斷的金標準依然是組織病理學檢查，其創(chuàng)傷較大，患者依從性差[3]。腫瘤標志物是在腫瘤細胞的增殖分化過程中產生的一種特異性產物，其檢測方法具有經濟、有效、準確及可重復性高等特點，且種類豐富[4]。血清腫瘤標志物被認為是肺癌診斷的有效手段。癌胚抗原(CEA)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、糖類抗原125(CA125)、CA199、CA724、鱗癌抗原(SCC)、CA153等都是肺癌臨床研究常用的腫瘤標志物，表現出了重要的診斷價值和潛在的預后指標，有助于系統治療的監(jiān)控[5-8]。然而，對肺癌患者進行診斷時檢測單一蛋白類腫瘤標志物很難得到最佳結果，其敏感性較低且特異性較差。因此，測量多種腫瘤標志物對監(jiān)測肺癌患者臨床病程以及輔助診斷具有重要的臨床價值。

本研究通過檢測肺癌患者中上述8種血清腫瘤標志物，分析8種血清腫瘤標志物在不同類型肺癌中的表達情況，篩選肺癌相關血清腫瘤標志物，評價聯合檢測的診斷價值，并選出最優(yōu)聯合診斷的血清標志物組合。

1 材料方法

1.1 研究對象選擇2016年1月至2018年12月在我院診治的肺癌患者130例作為觀察組，其中包括腺癌56例、鱗癌42例、小細胞肺癌32例。納入標準：1)所有病例均經病理學診斷確診為肺癌；2)具備完整的臨床診斷、治療資料；3)取得待測標本前患者均未經過放療、化療及生物制劑治療。選擇同期良性肺疾病患者100例作為對照組(包括肺炎31例、支氣管炎35例、慢性阻塞性肺疾病(COPD)16例、肺結核5例、肺膿腫13例)，對照組臨床標準均與相關標準中肺炎、支氣管炎、COPD、肺結核、肺膿腫等診斷標準相符合，且均經相關CT、X射線的輔助檢查確診。以上2組研究對象排除標準如下：1)排除嚴重的心、肝、腎等內科疾??；2)嚴重的惡性腫瘤者；3)精神和心理疾病者；4)不配合相關檢查方案者；5)資料不完整者。2組患者的一般資料詳見表1。

表1 2組患者的一般資料

1.2 血清采集所有研究對象均于清晨隔夜空腹12 h后采集靜脈血10 mL，置于EDTA抗凝管中，2 h內將樣品離心，3 000 r·min-1離心10 min，取上清備用。

1.3 腫瘤標志物檢測采用羅氏Cobas e601電化學發(fā)光免疫法檢測血清中CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA199、CA724、SCC、CA153的水平，對應的檢測試劑均購自羅氏診斷產品(上海)有限公司。嚴格按照試劑盒中的說明書進行操作。各項指標的正常參考值如下：CEA<3.4 ng·mL-1、NSE<15 ng·mL-1、CYFRA21-1<3 ng·mL-1、CA125<35 ng·mL-1、CA199<22 ng·mL-1、CA724<6.9 ng·mL-1、SCC<1.5 ng·mL-1、CA 153<30 ng·mL-1。

1.4 觀察指標觀察并統計分析觀察組、對照組CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA199、CA724、SCC、CA153等血清腫瘤標志物表達水平差異，研究8種腫瘤標志物在不同病理類型肺癌中的表達情況，篩選出最優(yōu)的腫瘤標志物聯合檢測組合。

2 結果

2.1 2組患者8種血清腫瘤標志物表達水平比較觀察組CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA724、SCC、CA153等7種血清腫瘤標志物的表達水平顯著高于對照組(P<0.05)，而2組患者血清CA199表達水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者8種血清腫瘤標志物表達水平比較 ng·mL-1

注：1)與觀察組比較，P<0.05

2．2 不同病理分型肺癌患者8種血清腫瘤標志物表達水平分析CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA199、CA724、SCC、CA153等8種血清標志物在不同病理分型肺癌中表達情況如下：CEA和CA153：鱗癌高于腺癌和小細胞癌；NSE：小細胞癌高于腺癌和鱗癌；CYFRA21-1和SCC：腺癌高于鱗癌和小細胞癌，鱗癌高于小細胞癌；CA125：鱗癌高于小細胞癌和腺癌，小細胞癌高于腺癌；CA199：腺癌高于鱗癌和小細胞癌；CA724在三者間差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同病理分型肺癌患者8種血清腫瘤標志物表達水平 ng·mL-1

注：1)與腺癌比較，P<0.05；2)與鱗癌比較，P<0.05

2.3 肺癌診斷的血清學指標聯合檢測情況Logistic回歸分析篩選出肺癌相關指標：NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3，作為本研究判定肺癌的血清學聯合指標。見表4。

表4 肺癌診斷的血清學指標聯合檢測情況

注：1)在步驟1輸入的變量：CYFRA21-1；2)在步驟2輸入的變量：NSE；3)在步驟3輸入的變量：CA724；4)在步驟4輸入的變量：CA15-3

3 討論

目前，肺癌具有發(fā)病率高和病死率高等特點，已成為全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤。尋找可以準確判斷患者疾病所處精確階段的標志物至關重要，其將會大大提高肺癌早期診斷率，從而降低患者死亡率。以往檢測肺癌的標志物存在嚴重的滯后性，因此還不足以精確判斷患者疾病發(fā)展的程度，這就給醫(yī)生為患者提供恰當的治療方案帶來了很大的困難。血清腫瘤標志物具有便捷、無創(chuàng)、特異性和敏感性高等優(yōu)勢逐步應用于臨床。

本研究納入了CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA199、CA724、SCC、CA153等8種血清腫瘤標志物，通過對8種血清腫瘤標志物進行對比分析，結果顯示除CA199外，其他7種標志物在肺癌患者中的表達水平顯著高于肺良性疾病患者；將8種標志物作為協變量進行Logistic回歸分析，篩選出了與肺癌相關的危險因素：NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3，將四者作為本研究判定肺癌的血清學聯合指標。其中，NSE是烯醇化酶的同工酶，NSE既是神經母細胞瘤的腫瘤標志物，也是目前小細胞肺癌診斷的重要血清標志物[9]。CYFRA21-1是一種酸性多肽，主要分布在腫瘤上皮細胞中，可作為上皮性腫瘤標志物[10]。目前認為CYFRA21-1是一種較為敏感的肺癌腫瘤標志物，尤其對非小細胞肺癌的診斷具有重要價值。CA15-3是mucin-1基因的產物，黏蛋白mucin-1是一個跨膜蛋白，CA15-3是其血清脫落物的可溶形式[11]。CA153大多用于腺癌當中，例如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌等；CA724是一種由cc49和B72.3兩株單抗識別的黏蛋白樣高相對分子質量糖蛋白[12]。部分研究評價了血清或胸腔積液中CA724診斷肺癌及其他惡性疾病的價值，但結果不一[13-14]。

Wang等[15]和Zhao等[16]分別對Hp、CEA、NSE和CYFRA21-1以及CEA、SCCA、堿性成纖維細胞生長因子合檢測在肺癌中的臨床價值進行分析，結果肯定了聯合檢測對肺癌早期診斷的價值。Jiang等[17]對肺癌患者血清標志物胸苷激酶1(TK1)、CEA、CYFRA21-1、NSE的診斷價值分析顯示，TK1聯合CEA、CYFRA21-1、NSE對肺癌的診斷價值明顯高于單獨使用各生物標志物(P均<0.001)。此外，TK1聯合CEA、CYFRA21-1或NSE也可分別提高對鱗癌、腺癌和小細胞肺癌亞型的診斷。本研究結果認為NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3等4項指標聯合檢測對肺癌的評估具有重要價值。此外，在8項血清學腫瘤標志物與肺癌病理分型的相關性分析中，CYFRA21-1、CA199、SCC在腺癌中的表達顯著高于鱗癌和小細胞癌，推測三者的單獨檢測聯合NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3的聯合檢測可增加腺癌診斷的準確率；此外，CEA、CA125、CA153在鱗癌中的表達顯著高于腺癌和小細胞癌，NSE在小細胞癌中的表達顯著高于腺癌和鱗癌，其單獨檢測聯合NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3的聯合檢測也同樣可用于提高鱗癌和小細胞癌的早期診斷率。

本研究納入的8中血清腫瘤標志物有CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、CA724、SCC、CA153等7種血清標志物在肺癌患者中呈異常高水平表達，與肺癌不同病理分型具有顯著相關性。同時4項血清指標NSE、CYFRA21-1、CA724、CA15-3的聯合檢測能顯著提高肺癌輔助診斷的敏感性和陽性率，能夠彌補單項檢測的不足，為優(yōu)化治療方案提供依據，對肺癌的診斷評估具有重要的價值。