子宮內(nèi)膜息肉組織中FSHR和LHR的表達(dá)及意義

徐超逸 王丹菡 余丹揚(yáng) 程靜 段萍

[摘要] 目的 探討卵泡刺激素受體（Follicule stimulating hormone receptor，F(xiàn)SHR）、黃體生成素受體（Luteinizing hormone receptor，LHR）與子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生的相關(guān)性。 方法 運(yùn)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法（Real-time Quantitative polymerase chain reaction，real-time PCR）以及免疫印跡方法（Southwestern blotting，WB）從基因水平以及蛋白水平測(cè)定2016年12月～2017年11月在我院行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉摘除術(shù)患者子宮內(nèi)膜息肉及其旁正常子宮內(nèi)膜中FSHR、LHR的表達(dá)差異。 結(jié)果 通過(guò)real-time PCR結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜息肉組織中FSHR基因表達(dá)量0.0496（0.0431，0.0656），其旁正常子宮內(nèi)膜組織中FSHR基因表達(dá)量0.0002（0.0001，0.0002），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;子宮內(nèi)膜息肉組織中LHR基因表達(dá)量（0.00012293±0.00004748），其旁正常子宮內(nèi)膜組織中LHR基因表達(dá)量（0.00001931±0.00000380），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;通過(guò)WB結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜息肉組織中FSHR蛋白表達(dá)水平0.4093（0.3925，0.4789），其旁正常子宮內(nèi)膜組織蛋白表達(dá)水平 0.2235（0.1093，0.3285），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;子宮內(nèi)膜息肉組織中LHR蛋白表達(dá)水平0.4379（0.4062，0.4503），其旁正常子宮內(nèi)膜組織蛋白表達(dá)水平 0.2235（0.1093，0.3278），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 FSHR及LHR存在于人子宮內(nèi)膜組織中，其在子宮內(nèi)膜息肉組織中的表達(dá)高于其旁正常子宮內(nèi)膜組織，得出子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生不僅與雌激素受體及孕激素受體表達(dá)失調(diào)有關(guān)，與FSHR及LHR表達(dá)失衡亦有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 子宮內(nèi)膜息肉;卵泡刺激素受體;黃體生成素受體;實(shí)時(shí)熒光定量PCR;蛋白免疫印跡

[中圖分類號(hào)] R711.74? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）27-0017-05

[Abstract] Objective To investigate the relationship between follic stimulating hormone receptor（FSHR）， luteinizing hormone receptor（LHR） and the occurrence of endometrial polyps. Methods At the gene level and protein level， real-time quantitative polymerase chain reaction（real-time PCR） and Western blotting（WB） were used to determine the differences in the expression of FSHR and LHR between endometrial polyps and adjacent normal endometrium in the patients who received endometrial polypectomy under endoscopy in our hospital from December 2016 to November 2017.Results According to the results of real-time PCR， the gene expression quantity of FSHR in endometrial polyps was 0.0496（0.0431， 0.0656）， and the gene expression quantity of FSHR in adjacent normal endometrium was 0.0002（0.0001， 0.0002）. The differences were statistically significant（P<0.05）; the gene expression quantity of LHR in endometrial polyps was（0.00012293±0.00004748）， and the gene expression quantity of LHR in adjacent normal endometrium was（0.00001931±0.00000380）. The differences were statistically significant（P<0.05）; according to the WB results， the protein expression level of FSHR in endometrial polyps was 0.4093（0.3925， 0.4789）， and the protein expression level in adjacent normal endometrium was 0.2235（0.1093， 0.3285）. The difference was statistically significant（P<0.05）; the protein expression level of LHR in endometrial polyps was 0.4379（0.4062， 0.4503）， and the protein expression level in adjacent normal endometrium was 0.2235（0.1093， 0.3278）. The differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion FSHR and LHR are present in human endometrial tissues， and the expression in endometrial polyps is higher than that in adjacent normal endometrium. It is concluded that the occurrence of endometrial polyps is not only related to the expression imbalance of estrogen receptor and progesterone receptor， but also related to the imbalance of FSHR and LHR expression.

[Key words] Endometrial polyps; Follic stimulating hormone receptor（FSHR）; Luteinizing hormone receptor（LHR）; Real-time quantitative polymerase chain reaction（real-time PCR）; Western blotting（WB）

子宮內(nèi)膜息肉（Endometrial polyps，EP）為局部子宮內(nèi)膜過(guò)度增生形成的贅生物，可有蒂或無(wú)蒂，是由纖維化內(nèi)膜間質(zhì)（含厚壁血管）以及子宮內(nèi)膜腺體構(gòu)成。目前研究發(fā)現(xiàn)EP的發(fā)生與局部激素環(huán)境紊亂、炎癥、細(xì)胞增殖與凋亡失調(diào)、細(xì)胞因子及其受體紊亂以及染色體異常有關(guān)[1，2]，宮腔鏡為目前治療EP的首選方案，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，現(xiàn)臨床上使用雌激素抑制劑、孕激素、避孕藥、小劑量米非司酮以及左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)[3]預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，但由于藥物局限性，以及患者依從性不同目前尚無(wú)統(tǒng)一治療方案。另隨著輔助生殖技術(shù)開(kāi)展廣泛，現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)卵巢刺激與新發(fā)子宮內(nèi)膜息肉相關(guān)，而子宮內(nèi)膜息肉影響子宮內(nèi)膜容受性，與妊娠成功率直接相關(guān)[4]，因此研究EP發(fā)病機(jī)制可為臨床治療及預(yù)防提供一條新思路。

卵泡刺激素（Follicule stimulating hormone，F(xiàn)SH）和黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）是垂體分泌的兩種重要的促性腺激素，在正常表達(dá)水平下，上述兩種激素通過(guò)結(jié)合卵巢組織中的FSHR 和LHR發(fā)揮其生理作用[5-7]，且研究發(fā)現(xiàn)兩者在體內(nèi)多種器官中存在，在人子宮內(nèi)膜組織中亦有表達(dá)。目前研究表明FSH可能參與血管生成[8]，LH可能參與炎癥及增加細(xì)胞侵襲性[9]，與目前了解的子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生機(jī)制有相吻合之處，且有研究表明LHR在子宮內(nèi)膜中有表達(dá)[10]，因此本實(shí)驗(yàn)考慮子宮內(nèi)膜息肉形成除與雌孕激素受體異常相關(guān)外，是否與促性腺激素受體異常有關(guān)，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)WB及real-time PCR方法檢測(cè)子宮內(nèi)膜息肉組織和正常子宮內(nèi)膜組織中FSHR及LHR表達(dá)差異研究子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 材料來(lái)源

1.1.1 標(biāo)本? 選取2016年12月～2017年11月在我院就診通過(guò)陰道超聲提示“宮腔占位：子宮內(nèi)膜息肉可能”，予行全麻下宮腔鏡檢查術(shù)患者30例，患者體重指數(shù)（BMI范圍18.7～22.9 kg/m2），入組病例6個(gè)月內(nèi)均未用過(guò)激素類藥物、未放置宮內(nèi)節(jié)育器或接受宮腔手術(shù)，無(wú)急慢性盆腔炎癥，無(wú)多囊卵巢綜合征、子宮肌瘤、子宮腺肌病、盆腔子宮內(nèi)膜異位癥、糖尿病、甲狀腺功能異常等代謝性疾病及其他惡性疾病及嚴(yán)重并發(fā)癥。30例患者手術(shù)時(shí)間選取經(jīng)凈后3～7 d，宮腔鏡檢查術(shù)發(fā)現(xiàn)均為單發(fā)子宮內(nèi)膜息肉，且子宮內(nèi)膜息肉最大徑線小于2 cm，平均年齡為（31.55±6.77）歲（實(shí)際年齡21～45歲）。選取子宮內(nèi)膜息肉組織（EP）為實(shí)驗(yàn)組，子宮內(nèi)膜息肉旁組織（EN）為對(duì)照組，所有患者均簽署知情同意書。

1.1.2 主要試劑? PCR引物（上海英駿生物技術(shù)有限公司）、TrizolRNA提取試劑（美國(guó)英駿公司）、逆轉(zhuǎn)錄試劑盒、SYBR Green Realtime PCR Master Mix-Plus（日本Toyobo公司）、瓊脂糖（晶美生物工程有限公司）、TAQ酶（Fermentas公司）、二硫蘇糖醇、丙烯酰胺、Tris堿、N，N-亞甲基丙烯酰胺（Sigma公司）、PVDF膜（美國(guó)BIO-RAD公司）、FSHR及LHR一抗（Santa Cruz公司）、HRP標(biāo)記二抗（武漢博士德）。

1.2 方法

1.2.1 總RNA提取和cDNA合成? ①組織RNA提取：切取一小塊-80℃保存的子宮內(nèi)膜息肉及其旁正常子宮內(nèi)膜樣本組織，研磨震蕩后，用Trizol溶解總RNA，異丙醇沉淀總RNA，75%乙醇洗滌RNA后用DEPC水溶解RNA。紫外分光光度計(jì)測(cè)定總RNA濃度。②cDNA合成：取1 μg的總RNA為模板，以O(shè)ligo（dT）引物和隨機(jī)引物反轉(zhuǎn)錄合成cDNA第一鏈。反應(yīng)條件：25℃ 10 min，42℃ 60 min，52℃ 15 min，70℃15 min，4℃永久。

1.2.2 實(shí)時(shí)熒光定量PCR? 取上述反轉(zhuǎn)錄后的cDNA 1 μL，加入10 μL 25×SYBR GreenPremix配制成25 μL的反應(yīng)體系。置于Step OnePlusTM qRT-PCR系統(tǒng)，反應(yīng)條件：95℃ 90 s 預(yù)變性，95℃ 5 s、58℃ 1 min、58℃ 10 s循環(huán)68次、4℃永久。每個(gè)樣本設(shè)置3個(gè)復(fù)孔，且以GAPDH作為內(nèi)參，以2-△CT方法計(jì)算目的基因的相對(duì)表達(dá)水平。FSHR正向引物為5-AAAGCTGCCTACTCTGGAAAAG -3，反向引物為5-GACCCCTAGCCTGAGTCATATAA -3;LHR正向引物為5-ACTGGGACACTGAGAAGGG-3，反向引物為5-GGAAATGAGCATGACCTTTGGTG -3。

1.2.3 Western blot? 常規(guī)方法提取子宮內(nèi)膜息肉組織與其旁正常子宮內(nèi)膜組織總蛋白進(jìn)行SDS-PAGE凝膠電泳，將蛋白轉(zhuǎn)移至硝酸纖維（NC）膜上，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的BSA/脫脂牛奶封閉NC膜1 h，加入FSHR、LHR一抗或β-actin（抗體）：V（TBS）=1：1000稀釋于TBS中，4℃過(guò)夜;洗膜后加入HRP標(biāo)記的二抗（1：2000稀釋），室溫下緩慢振蕩2 h，最后用化學(xué)發(fā)光試劑盒顯色、曝光，用圖像分析軟件對(duì)蛋白條帶作灰度掃描分析，β-actin作為內(nèi)參。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 Real-time PCR的觀察指標(biāo)? Real-time PCR的檢測(cè)結(jié)果，CT值是在real-time PCR技術(shù)中一個(gè)非常重要的概念，C表示Cycel，T表示threshold，CT值表示每個(gè)反應(yīng)管中熒光信號(hào)要達(dá)到設(shè)定的閾值所需要經(jīng)歷的循環(huán)數(shù)量。每個(gè)目的基因的表達(dá)量用2-ΔCT表示，ΔCT為實(shí)驗(yàn)的標(biāo)本（EP組以及EN組）在PCR擴(kuò)增過(guò)程中的平均CT值（每個(gè)標(biāo)本做3個(gè)復(fù)孔）減去內(nèi)參（GAPDH）的平均CT值（3個(gè)復(fù)孔），本實(shí)驗(yàn)將每個(gè)目的基因的表達(dá)量作為觀察指標(biāo)。

1.3.2 Western-blot的觀察指標(biāo)? 用圖像分析軟件將WB實(shí)驗(yàn)獲得的每個(gè)特異性條帶灰度值進(jìn)行數(shù)字化掃描分析，β-actin作為內(nèi)參，本實(shí)驗(yàn)將實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組獲得的灰度值與內(nèi)參獲得的灰度值的比值作為觀察指標(biāo)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布計(jì)量資料用M（P25，P75）表示， 組間比較用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果

FSHR基因表達(dá)量數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布，用兩個(gè)獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)，得到FSHR基因表達(dá)量在EP組及EN組中的表達(dá)差異，EP組中FSHR表達(dá)較EN組中增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1、圖1。LHR基因表達(dá)量數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，得到LHR基因表達(dá)量在EP組及EN組中的表達(dá)差異，EP組中LHR表達(dá)較EN組中增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2、圖2。

2.2 Western-blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.2.1 在Western-blot中FSHR、LHR蛋白條帶表達(dá)差異? a為子宮內(nèi)膜息肉組織中FSHR蛋白條帶，b為正常內(nèi)膜組織中FSHR蛋白條帶，c為β-actin蛋白的條帶，d為子宮內(nèi)膜息肉組織中LHR蛋白的條帶，e為正常子宮內(nèi)膜LHR蛋白的條帶，f為β-actin蛋白的條帶。從圖片得知，在子宮內(nèi)膜息肉組織中FSHR蛋白表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜組織;在子宮內(nèi)膜息肉組織中LHR蛋白表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜組織（圖3）。

2.2.2 數(shù)據(jù)分析? 數(shù)據(jù)均不服從正態(tài)分布，用兩個(gè)獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)，得到FSHR、LHR蛋白在EP組及EN組中的表達(dá)差異，EP組中FHSR、LHR的表達(dá)較EN組中增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3、4及圖4、5。

3討論

根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于子宮內(nèi)膜息肉的研究，局部子宮內(nèi)膜高雌激素是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜息肉的病因是可以下定論的，大量研究發(fā)現(xiàn)ER以及PR在子宮內(nèi)膜息肉中呈現(xiàn)高表達(dá)趨勢(shì)，推測(cè)子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生可能與子宮局部激素受體表達(dá)失衡相關(guān)[11-17]，根據(jù)子宮內(nèi)膜息肉流行病學(xué)調(diào)查顯示其發(fā)病率在圍絕經(jīng)期婦女達(dá)到高峰，此時(shí)期的婦女由于體內(nèi)雌激素降低，F(xiàn)SH異常升高，用子宮內(nèi)膜高雌激素理論難以解釋該年齡婦女子宮內(nèi)膜息肉的病因，因此推測(cè)子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生是否與促性腺激素紊亂相關(guān)。另有學(xué)者考慮子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生是由于子宮內(nèi)膜持續(xù)受損，導(dǎo)致血管生成因子（VEGF）及致炎因子及其受體表達(dá)升高，促進(jìn)炎細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)及血管生成，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜炎癥狀態(tài)持續(xù)存在，宮腔鏡下見(jiàn)部分EP的形成伴隨著周圍子宮內(nèi)膜的增厚、周圍充血、水腫等一系列變化，推測(cè)子宮內(nèi)膜持續(xù)的炎癥可能與子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。Xiao Y等[12]發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜息肉組織較其周圍正常子宮內(nèi)膜組織中VEGF以及其受體的表達(dá)升高，考慮這些細(xì)胞活性因子可能在宮腔持續(xù)炎性刺激下產(chǎn)生，在子宮內(nèi)膜息肉的形成過(guò)程中起到一定作用，促進(jìn)子宮內(nèi)膜組織中血管生成增加以及促進(jìn)細(xì)胞生成導(dǎo)致子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生。

另外Zhang Z等[13]研究發(fā)現(xiàn)FSH在腫瘤中通過(guò)影響VEGF、缺氧誘導(dǎo)因子等因子水平來(lái)促進(jìn)血管生成， 從而促進(jìn)腫瘤的形成與發(fā)展。Petersen SL等[18]發(fā)現(xiàn)不同性別人體內(nèi)LH差異通過(guò)核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路介導(dǎo)， NF-κB是體內(nèi)發(fā)生炎癥的重要通路，吳允等[19]發(fā)現(xiàn)NF-κB在EP組織中較其周圍內(nèi)膜或正常子宮內(nèi)膜中表達(dá)顯著升高，考慮NF-κB介導(dǎo)子宮內(nèi)膜持續(xù)炎癥，促成EP的發(fā)生與發(fā)展。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將卵巢組織進(jìn)行體外培養(yǎng)過(guò)程中，持續(xù)將FSH作用于其中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其受體能持續(xù)表達(dá)，表明FSH能提高其受體表達(dá)水平，且呈現(xiàn)激素依賴性[20];研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)在雌激素作用下FSH受體數(shù)量未見(jiàn)明顯增減，但協(xié)助FSH共同作用下能夠?qū)⒚恳粋€(gè)細(xì)胞上的FSHR數(shù)量有所提高。在雌激素與FSH共同誘導(dǎo)形成LHR，形成的LHR反過(guò)來(lái)又能夠增強(qiáng)卵泡細(xì)胞上ER與雌激素結(jié)合的能力，促進(jìn)雌激素的形成，由此形成特定的卵泡良性循環(huán)。有文獻(xiàn)報(bào)道，在FSHR 和LHR表達(dá)陽(yáng)性的子宮內(nèi)膜癌患者體內(nèi)注射GnRH類似物或拮抗劑取得了一定的療效，因此考慮FSHR和LHR與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展存在一定的關(guān)聯(lián)，但其在子宮內(nèi)膜癌中的作用機(jī)制目前尚不明確，考慮可能和子宮內(nèi)膜腫瘤的激素依賴性有關(guān)。考慮FSH與LH不僅通過(guò)作用于卵巢中的FSHR、LHR來(lái)引起雌孕激素紊亂，引起子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生，還可能通過(guò)局部作用來(lái)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的生理功能，引起子宮內(nèi)膜增生與脫落失衡，參與了子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生、發(fā)展。本研究結(jié)果顯示FSHR、LHR存在于子宮內(nèi)膜息肉組織及其旁正常子宮內(nèi)膜組織中，且在子宮內(nèi)膜息肉組織中呈高表達(dá)，綜合上述觀點(diǎn)，F(xiàn)SHR、LHR的表達(dá)異?？赡芘c子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生相關(guān)，根據(jù)FSHR、LHR的相關(guān)特性推測(cè)其可能通過(guò)局部炎癥、血管增生、局部激素受體紊亂方面促進(jìn)子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生、發(fā)展，今后需做相關(guān)細(xì)胞功能試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2019-01-30）