X射線血液輻照技術(shù)及其臨床應(yīng)用

王晶 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

內(nèi)容提要：輸血相關(guān)移植物抗宿主病（TA-GVHD）是一種致死率很高的輸血并發(fā)癥。基于γ射線或X射線的血液輻照技術(shù)是目前用于防止輸血相關(guān)移植物抗宿主病的推薦方法。相對于X射線，γ射線血液輻照設(shè)備的成本較高，且需要采用放射性物質(zhì)作為輻照源。X射線輻照技術(shù)有望取代γ射線用于血液輻照，但是X射線輻照技術(shù)尚未在發(fā)展中國家普及（包括中國）。文章分析了血液輻照技術(shù)的現(xiàn)狀和發(fā)展，針對X射線輻照方法進行了分析和研究。

輸血本質(zhì)上是血液細胞移植的過程。新鮮的輸注血液（移植物）含有免疫活性的異體淋巴細胞，正常情況下健康受血者（宿主）自身可識別、排斥和清除獻血者淋巴細胞，輸入的異體淋巴細胞在宿主體內(nèi)難以分裂和增殖。若受血者存在免疫功能缺陷，異體淋巴細胞可能在宿主體內(nèi)存活、增殖并對宿主器官進行免疫攻擊，進而引發(fā)嚴重免疫性輸血反應(yīng)，即輸血相關(guān)移植物抗宿主病（Transfusion-Associated-Graft-Versus-Host Disease，TA-GVHD）[1,2]。

TA-GVHD的發(fā)病率不高（0.01%～0.1%），屬于免疫反應(yīng)異常的全身性疾病，一般發(fā)生在輸血后2～30d，但是病死率高達90%～100%，是最嚴重的輸血并發(fā)癥之一[3,4]。直系親屬輸血引發(fā)TA-GVHD的概率要比血緣無關(guān)情況高出10～20倍，血緣越近則TA-GVHD發(fā)病率越高。

自體輸血是目前認為相對安全的輸血方式，通過采集和貯存患者自身血液，供臨床需要時進行輸注。自體輸血可以防止輸血相關(guān)的傳染性疾病和免疫性輸血不良反應(yīng)，但是由于輸注血液來源于患者本身，所以該模式存在較大的臨床局限性。

異體輸血預(yù)防TA-GVHD的關(guān)鍵是阻止供血者淋巴細胞在受血者體內(nèi)存活和增殖。在患者輸血前，對輸注的血液制品進行輻照處理，可以使淋巴細胞凋亡或失去免疫活性，避免輸入患者體內(nèi)后產(chǎn)生免疫反應(yīng)。大多數(shù)國家對高危人群使用輻照血液作為TA-GVHD的標準預(yù)防方案[5,6]。

1.血液輻照技術(shù)

電離輻射能夠?qū)毎鸇NA產(chǎn)生永久損傷，采用一定劑量γ射線或X射線照射血液制品（25～30Gy），可顯著降低輸注血液中供血者淋巴細胞的分裂增殖能力，有效預(yù)防TAGVHD[7]。

目前可用于血液輻照的設(shè)備有以下三種主要類型[8]：①γ射線輻照設(shè)備；②X射線輻照設(shè)備；③直線加速器。

γ射線輻照設(shè)備通常采用放射性同位素鈷60（60Co）或銫137（137Cs）作為永久放射源，其危險程度和維護成本均較高。直線加速器和X射線輻照設(shè)備都可以產(chǎn)生X射線，輻照血液的工作原理相同。直線加速器的優(yōu)點是可以利用臨床現(xiàn)有放射治療設(shè)備，但是此類設(shè)備并非預(yù)期用于血液輻照的專業(yè)設(shè)備，無論是輻照血袋數(shù)量、輻照均勻性或人員操作都存在不足之處，所以采用直線加速器進行血液輻照在臨床上受到了諸多限制[9]。

根據(jù)前人研究，X射線輻照效果與γ射線輻照效果相當，兩者都可以用來輻照血液和血液成分，且不影響血液制品的療效，能夠提高輸血安全性。輻照劑量相同的前提下，γ射線和X射線對淋巴細胞具有相近的滅活效果[10,11]。血液制品經(jīng)兩種類型的射線輻照后，適用人群范圍無明顯差異[10]。中國于2012年7月1日實施了新版GB18469《全血及成分血質(zhì)量要求》，該版本標準增加了輻照血液的定義，是相對于2001版的主要技術(shù)變化之一[13]。中國國家衛(wèi)生健康委員會于2018年發(fā)布了《全血和成分血使用》[14]的推薦性標準，其中規(guī)定了全血和成分血的適應(yīng)證、輸注劑量和使用方法，適用于醫(yī)療機構(gòu)開展臨床輸血治療的全過程。該標準于2019年4月1日起實施，明確指出單采粒細胞制劑應(yīng)輻照后輸注，并在6.8條款中規(guī)定了輻照血液制品的功能、適應(yīng)證、輸注原則，建議可能發(fā)生TA-GVHD的高危患者，應(yīng)在輸血前對血液制品進行輻照處理，降低輸血風險。2019年4月，中國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了新版的《血站技術(shù)操作規(guī)程》[15]，從血液成分制備的角度對輻照血液進行了規(guī)定。日本的TA-GVHD發(fā)生率相對較高，因此日本對所有紅細胞、血小板與血漿等血液制品均建議采用輻照處理（新鮮冰凍血漿除外）[3,16,17]。英國《輻照血液使用指南》[6]制定了較為詳細的輻照血液的應(yīng)用范圍，從以下3個方面進行了考量：①胎兒、新生兒用血的輻照要求；②嬰兒、幼兒用血的輻照要求；③應(yīng)采用輻照血液的疾病要求[18]。美國血庫協(xié)會制定了必須接受輻照血的標準，包括：①宮內(nèi)輸血；②免疫功能不全或免疫損害的受血者[19]；③血緣關(guān)系輸血；④骨髓移植或外周血干細胞移植的患者；⑤HLA或血小板配合的血小板輸注。美國、英國、日本和中國關(guān)于輻照血液制品的建議見表1。

表1. 美國、英國、日本和中國關(guān)于輻照血液制品建議的比較

2.X射線血液輻照

X射線在臨床應(yīng)用非常廣泛，特別是醫(yī)學影像領(lǐng)域，配套防護技術(shù)成熟，對醫(yī)務(wù)人員和患者的危險程度較低，無放射廢物產(chǎn)生，相對于γ射線在管理和應(yīng)用方面更為安全。

X射線血液輻照設(shè)備作為有源醫(yī)療器械，利用X射線管產(chǎn)生的X射線作為放射源，通過電源可以控制射線輸出，從工作原理上保證了放射可控，降低了設(shè)備對周圍環(huán)境的危險程度，自身維護成本也相對較低。按照《醫(yī)療器械分類目錄》[20]，X射線血液輻照設(shè)備在我國按照Ⅲ類醫(yī)療器械管理，分類編號：10-01-04。X射線血液輻照設(shè)備一般由自屏蔽設(shè)計的柜式主機、X射線管組件、高壓發(fā)生器、控制系統(tǒng)、血杯容器等主要部分組成。為了X射線輻照的均勻性，此類設(shè)備多采用了旋轉(zhuǎn)輻照設(shè)計，其中按X射線管數(shù)量不同，可進一步細分為不同的產(chǎn)品規(guī)格和配置。

表2. 國內(nèi)血液輻照儀情況

設(shè)備工作時，通過電源裝置給高壓發(fā)生器供電。高壓發(fā)生器產(chǎn)生高壓信號并通過高壓電纜輸送至X射線管。X射線管燈絲釋放出電子，在外加電場的作用下形成高速電子流，撞擊金屬靶產(chǎn)生X射線。調(diào)節(jié)高壓發(fā)生器產(chǎn)生的高壓信號幅值，控制X射線管產(chǎn)生不同劑量的射線，經(jīng)過一定時間照射血杯容器（旋轉(zhuǎn)或固定結(jié)構(gòu)），實現(xiàn)對目標血液制品中免疫活性淋巴細胞的滅活處理，保障臨床輸血安全。

X射線輻照是國際上公認用于血液輻照的推薦方法，但是該技術(shù)在我國的應(yīng)用才剛剛開始起步。2019年7月，珠海麗珠試劑股份有限公司生產(chǎn)的X射線血液輻照儀獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，這是我國首臺進入臨床的X射線血液輻照設(shè)備，其他已經(jīng)上市的血液輻照設(shè)備均為風險較高的γ射線輻照設(shè)備，采用的放射源類型為60Co或137Cs，具體情況詳見表2（進口設(shè)備3個型號，國產(chǎn)設(shè)備6個型號）。

3.討論

γ射線血液輻照設(shè)備常采用137Cs作為放射源。137Cs費用較低，半衰期約30年。相對于60Co（半衰期約5年），137Cs減輕了放射源更換的考慮。雖然γ射線輻照設(shè)備消耗電力較少，但是同位素放射源的管理是個由來已久的難題。若137Cs和60Co等放射源不慎遺棄，將產(chǎn)生嚴重污染，造成重大安全事故。特別是137Cs放射源一般采用氯化銫（粉末狀、易溶于水），管控難度較大。血液輻照設(shè)備通常采用自屏蔽柜式結(jié)構(gòu)設(shè)計，永久放射源對機體鉛層屏蔽要求較高，導致γ射線血液輻照設(shè)備的整機非常笨重，其生產(chǎn)、安裝、管理和維護均較為復(fù)雜[21]。

國際上關(guān)于X射線和γ射線血液輻照效應(yīng)的比較研究，以及兩者用于預(yù)防TA-GVHD的研究，均已有數(shù)十年歷史[22]。1998 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準了Rad-Source, Inc.生產(chǎn)的RS 3000上市，這是全球首臺獲準上市的X射線血液輻照設(shè)備。RS 3000采用了屏蔽柜式結(jié)構(gòu)的X射線源，主要由屏蔽室、電源模塊和控制單元組成，其中屏蔽室內(nèi)放置兩個垂直相對的X射線管，在X射線管中間可以容納1個樣品容器，用于裝載待輻照的袋裝血液制品。FDA認為該設(shè)備與CIS-US, Inc.生產(chǎn)的IBL 437C輻照設(shè)備（137Cs放射源）在輻照血液和血液制品方面可以視為實質(zhì)等同醫(yī)療器械，可以降低TA-GVHD風險（表3）。2010年，英國血液學標準委員會更新并發(fā)布了《輻照血液使用指南》，指出γ射線和X射線具有等同的血液輻照效果，均可安全應(yīng)用于臨床。

表3. IBL 437C和RS3000的設(shè)備特征比較

X射線血液輻照設(shè)備可以通過X射線管調(diào)節(jié)X射線的產(chǎn)生和輸出，輻射控制和劑量管理更為方便和安全，解決了血液輻照采用放射性同位素作為放射源的技術(shù)瓶頸[23]。考慮到全球?qū)Ψ派湓垂芾淼囊笕遮厙栏?，以X射線血液輻照設(shè)備代替相關(guān)同位素放射源設(shè)備，可以降低公眾對放射源的心理恐慌，有利于血液輻照技術(shù)在臨床廣泛應(yīng)用，有利于輸血相關(guān)移植物抗宿主病預(yù)防工作的推廣。目前已有第一臺國產(chǎn)X射線血液輻照設(shè)備獲得上市批準，并且也有其他同類國產(chǎn)和進口設(shè)備在國內(nèi)啟動了注冊申報。待上述設(shè)備正式上市后，我國X射線血液輻照設(shè)備的臨床應(yīng)用空白將有望得到逐步填補。