經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后服用替格瑞洛與氯吡格雷的出凝血指標(biāo)比較

譚明娟，潘玉琴

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）尤其是急性心肌梗死（AMI），近幾年的發(fā)生率以及病死率一直維持在一個(gè)很高的水平［1］。目前，廣泛應(yīng)用于AMI病人的救治是早期再灌注治療，如經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI），其在降低病死率及預(yù)后方面有著不一樣的意義［2］。但是，術(shù)后支架內(nèi)晚期血栓的出現(xiàn)仍然會(huì)給病人帶來(lái)非常嚴(yán)重的后果［3］。臨床目前常服用P2Y12受體拮抗劑來(lái)減少血栓不良事件達(dá)到降低病死率。在國(guó)內(nèi)氯吡格雷已經(jīng)使用較長(zhǎng)一段時(shí)間，使很多ACS病人受益。近年來(lái)，一種新型P2Y12受體抑制劑——替格瑞洛，逐漸應(yīng)用于臨床［4］。以往研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可以更好得降低ACS病人病死率達(dá)21%，且不增加總體主要出血［5-6］，總的來(lái)說(shuō)替格瑞洛較氯吡格雷能進(jìn)一步改善ACS病人的預(yù)后［7］，近5年來(lái)已被多部歐美指南推薦為ACS病人的首選抗血小板藥物［8］。

氯吡格雷以及替格瑞洛，均有降低血小板聚集率的作用，但同時(shí)也存有出血不良事件的概率。臨床用藥后在理論上應(yīng)當(dāng)檢測(cè)血小板聚集率這一指標(biāo)來(lái)評(píng)估藥物療效，國(guó)內(nèi)諸多研究都是通過(guò)試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)聚集率以評(píng)價(jià)替格瑞洛和氯吡格雷。但是單測(cè)這一指標(biāo)較復(fù)雜、臨床不常用且大部分醫(yī)院檢驗(yàn)科未開展，這就向我們提出了如何做到用常規(guī)檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估藥物療效。本研究旨在比較替格瑞洛和氯吡格雷對(duì)PCI術(shù)后病人的出凝血功能的影響，通過(guò)血常規(guī)、凝血常規(guī)以及血栓彈力圖的常規(guī)指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)這兩組藥物的臨床有效性以及安全性，可以作為臨床藥物治療后常規(guī)檢測(cè)的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧分析南京市第一醫(yī)院2015年11月至2016年7月間接受PCI手術(shù)診治的ACS病人數(shù)據(jù)，服用替格瑞洛或氯吡格雷病人共有80例，其中替格瑞洛組病人50例，氯吡格雷組病人30例。此次治療病人或其近親屬對(duì)其知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）具有典型的ACS并入院實(shí)施PCI術(shù)；（2）所選病人年齡范圍為30～85歲；（3）服用替格瑞洛或氯吡格雷治療，且出院后繼續(xù)服用相同藥物；（4）臨床資料完整，包括年齡、性別、病史、血常規(guī)、凝血常規(guī)或血栓彈力圖等檢查指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）有明顯出血傾向或者家族血液病史、血友病病人；（2）較為嚴(yán)重的肝腎功能不全、惡性腫瘤、妊娠、哺乳期；（3）近期要實(shí)施外科手術(shù)或近一個(gè)月有重大手術(shù)記錄；（4）對(duì)替格瑞洛或氯吡格雷中的成分有過(guò)敏或者無(wú)法耐受。

1.4 治療方法所入選的病人均實(shí)施常規(guī)的治療和檢查。替格瑞洛組病人服用劑量90 mg，一次1片，每日兩次。氯吡格雷組病人服用劑量25 mg，一次3片，每日1次，本研究選擇用藥1周后的各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以xˉ±s表示，兩組間比較通過(guò)成組t檢驗(yàn)分析，組內(nèi)比較通過(guò)配對(duì)t檢驗(yàn)分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病人的基本臨床信息分析對(duì)氯吡格雷和替格瑞洛兩組病人的臨床基本特征進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），并且兩組中所有的病人均無(wú)血液病史。見表1。

表1 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后急性冠狀動(dòng)脈綜合征80例的一般臨床特征比較

2.2 替格瑞洛和氯吡格雷治療前后血小板參數(shù)變化替格瑞洛和氯吡格雷治療后病人血小板計(jì)數(shù)均降低（P＜0.05），并且氯吡格雷在治療后導(dǎo)致血小板分布寬度增加（P＜0.05），而替格瑞洛治療后未見血小板分布寬度發(fā)生明顯變化。其他血小板參數(shù)如血小板平均體積、大血小板比率和血小板比積在兩組藥物治療前后均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析替格瑞洛和氯吡格雷治療后與治療前的血小板各項(xiàng)參數(shù)差值。發(fā)現(xiàn)氯吡格雷治療后血小板計(jì)數(shù)、大血小板比率、血小板分布寬度以及血小板比積這4個(gè)參數(shù)變化幅度增大，與替格瑞洛組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 替格瑞洛和氯吡格雷治療前后凝血常規(guī)參數(shù)變化替格瑞洛治療后活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）和凝血酶時(shí)間（TT）值高于治療前（P＜0.05）。而氯吡格雷治療后與治療前比較，APTT和TT值未發(fā)生明顯變化（P＞0.05）。凝血酶原時(shí)間（PT）和D二聚體（D-D）值在兩種藥物治療前后均無(wú)顯著變化（P＜0.05）。見表3。

表3 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后急性冠狀動(dòng)脈綜合征80例替格瑞洛或氯吡格雷治療凝血常規(guī)參數(shù)變化/xˉ±s

2.4 替格瑞洛和氯吡格雷治療前后血栓彈力圖參數(shù)的變化觀察服用兩種藥物前后凝血因子反應(yīng)時(shí)間、纖維蛋白原反應(yīng)時(shí)間以及血小板聚集功能三個(gè)檢測(cè)指標(biāo)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與治療前比較，替格瑞洛和氯吡格雷治療均能使血小板聚集功能減低（P＜0.05），并且替格瑞洛治療后血小板聚集功能降低幅度更大。血栓彈力圖的其他指標(biāo)在兩種藥物治療前后無(wú)明顯變化（P＞0.05）。見表4。

表4 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后急性冠狀動(dòng)脈綜合征80例替格瑞洛或氯吡格雷治療血栓彈力圖參數(shù)變化/xˉ±s

3 討論

替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)血小板的作用是直接影響PAR。已有研究表明，替格瑞洛比氯吡格雷更能降低PAR［9-10］。有研究通過(guò)測(cè)定血小板反應(yīng)單位，氯吡格雷的平均血小板反應(yīng)單位（APRU）和高殘余血小板反應(yīng)（RPRU≥230）者比率均高于替格瑞洛［11］。雖然國(guó)內(nèi)已經(jīng)有諸多臨床試驗(yàn)表明替格瑞洛在藥物使用的過(guò)程中優(yōu)于氯吡格雷［12］，但是大部分的研究都只是圍繞在PAR上進(jìn)行，并未從血小板參數(shù)、凝血常規(guī)、血栓彈力圖等綜合指標(biāo)的變化上觀察藥物對(duì)其的影響。

在本次的研究中，綜合了血小板參數(shù)、凝血常規(guī)以及血栓彈力圖等相關(guān)指標(biāo)，觀察到替格瑞洛這一新型的抗血小板治療藥物在中國(guó)人群的治療中其有效性和安全性優(yōu)于氯吡格雷。在血小板方面，替格瑞洛和氯吡格雷均引起血小板計(jì)數(shù)降低，而替格瑞洛在治療后，血小板形態(tài)（包括血小板平均體積、大血小板比率、血小板分布寬度以及血小板比積這4個(gè)指標(biāo)）未引起變化，而氯吡格雷在治療后導(dǎo)致血小板分布寬度增加。結(jié)合兩組藥物治療后與治療前的基礎(chǔ)值的差值可以看出，氯吡格雷治療后除了在血小板平均體積這個(gè)指標(biāo)上變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）外，血小板計(jì)數(shù)差值、大血小板比率差值、血小板分布寬度差值以及血小板比積差值這4個(gè)參數(shù)變化幅度與替格瑞洛治療后比較增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這些結(jié)果都充分說(shuō)明替格瑞洛未導(dǎo)致血小板破壞性下降，而氯吡格雷引起血小板形態(tài)上的改變。抗血小板藥物在PCI術(shù)后臨床服藥基本在維持1年以上才能鞏固PCI的治療，在長(zhǎng)期服用這一點(diǎn)上，說(shuō)明替格瑞洛的療效性和安全性比氯吡格雷可能更高。

表2 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后急性冠狀動(dòng)脈綜合征80例替格瑞洛或氯吡格雷治療血小板參數(shù)變化/xˉ±s

替格瑞洛和氯吡格雷作用機(jī)制都是抑制PAR。血栓彈力圖中檢測(cè)得到的血小板聚集功能很好的反映出PAR的變化。同樣本次研究在血栓彈力圖的檢測(cè)中，發(fā)現(xiàn)兩組藥物在治療后均引起血小板聚集功能降低（P＜0.05），并且替格瑞洛組降低的幅度更大，說(shuō)明替格瑞洛作用更強(qiáng)，反映出其在針對(duì)急性嚴(yán)重型病人的效果上存在優(yōu)勢(shì)。本次研究從凝血常規(guī)的結(jié)果來(lái)看，替格瑞洛治療后APTT和TT的值增高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而氯吡格雷治療后APTT和TT值無(wú)顯著變化（P＞0.05）。表明替格瑞洛可引起內(nèi)源性凝血途徑的改變，可能協(xié)同血小板加強(qiáng)抗凝作用。

抗血小板藥物在帶來(lái)抑制血栓發(fā)生的臨床獲益的同時(shí)也增加了臨床出血的風(fēng)險(xiǎn)率［13-14］。這兩種藥物均被報(bào)道過(guò)出血的不良反應(yīng)事件［15］。PCI術(shù)后抗血小板治療對(duì)于預(yù)后有著重要意義，藥物使用過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)血小板以及出凝血常規(guī)等各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)，為進(jìn)一步判斷出血與血栓的概率提供科學(xué)依據(jù)利于臨床治療，本研究回顧分析了替格瑞洛和氯吡格雷治療后病人血小板、凝血常規(guī)以及血栓彈力圖等參數(shù)的變換，為臨床用藥提供一些檢驗(yàn)指導(dǎo)，這使得我們更需要加大對(duì)于PCI術(shù)后替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板安全性和有效性的認(rèn)識(shí)，針對(duì)中國(guó)病人自身情況及病史，為病人個(gè)體化用藥治療方案提供參考。