低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)卒中后抑郁的臨床療效

肖展宏，韋宗勇，葛曉蓉，何華航，鄭天晴，龐曉敏

卒中后抑郁（post-stroke depression）是卒中后病人最常見的神經(jīng)心理障礙，是以持續(xù)情感低落、興趣減退為主要特征的心境障礙［1］。因其病理生理過程尚未明確，治療手段仍然十分有限［1］。有研究認(rèn)為，炎性細(xì)胞因子是情緒障礙發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵部分［2］。卒中后病人的致炎性細(xì)胞因子（如超敏C反應(yīng)蛋白等）增多，導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)和下丘腦區(qū)的去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)代謝及活性改變，從而引起抑郁的發(fā)生［3］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）在體外應(yīng)用脈沖磁場(chǎng)作用于大腦半球、下丘腦、邊緣系統(tǒng)等特定部位，通過感應(yīng)電流調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位，調(diào)控各區(qū)域的神經(jīng)興奮性或改變腦內(nèi)生物胺能等神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，在帕金森病伴發(fā)抑郁、原發(fā)性抑郁癥等疾病的臨床治療中已經(jīng)顯示出了很大的應(yīng)用潛力［4］。但rTMS治療卒中后抑郁的研究并不多見，其作用機(jī)制亦尚未明確［5］。本研究初步探討低頻rTMS治療卒中后抑郁的療效及潛在機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。研究對(duì)象來(lái)自2016年2月至2017年8月南寧市第一人民醫(yī)院收治的住院病人。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》［6］中缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》［7］中抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，入組時(shí)缺血性腦卒中發(fā)病時(shí)間在1個(gè)月內(nèi)；②漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)分為7～24分的輕中度抑郁病人；③年齡在30～75歲之間，性別不限；④病人意識(shí)清醒，各項(xiàng)生命體征平穩(wěn)；⑤病人或其近親屬同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重失語(yǔ)，無(wú)法有效溝通的病人；②既往有精神疾病病史或內(nèi)源性抑郁病史的病人；③顱內(nèi)有金屬植入物，或有心臟起搏器者；④有癲癇病史或可能誘發(fā)癲癇發(fā)作的病人；⑤患有嚴(yán)重其它系統(tǒng)疾病如心血管病變、血液系統(tǒng)疾病等不適合參加研究的病人；⑥因不良反應(yīng)不能耐受治療或有其他原因不能按要求繼續(xù)完成治療的病人。

研究共收集48例病人，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為接受常規(guī)治療的對(duì)照組、接受常規(guī)治療+低頻rTMS的研究組，每組24例。8周治療過程中共退出8例病人，總脫落率16.7%。其中對(duì)照組脫落5例，研究組脫落3例，均因提前出院未能完成治療脫落。

1.2 治療方法兩組病人均接受缺血性腦卒中后的抗血小板聚集、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、控制血壓、控制血糖等常規(guī)藥物治療及常規(guī)康復(fù)治療?？祻?fù)治療由康復(fù)治療師執(zhí)行，以運(yùn)動(dòng)療法為主，包括良肢位擺放、偏癱肢體的被動(dòng)活動(dòng)、早期坐位、坐站轉(zhuǎn)移、站立平衡訓(xùn)練、步行訓(xùn)練等，結(jié)合語(yǔ)言康復(fù)、生活活動(dòng)能力訓(xùn)練等方法進(jìn)行針對(duì)性訓(xùn)練。以上訓(xùn)練每日1次，每次1～2 h，以5 d為1個(gè)周期，完成1個(gè)周期后休息2 d，共完成8個(gè)周期治療。研究組在常規(guī)治療的同時(shí)加入低頻rTMS，具體如下：使用磁刺激器（武漢依瑞德公司生產(chǎn)的CCY-I型磁場(chǎng)刺激儀），連接標(biāo)準(zhǔn)圓形線圈，參照國(guó)際腦電圖學(xué)會(huì)標(biāo)定的10～20電極導(dǎo)聯(lián)腦區(qū)圖進(jìn)行定位，刺激部位為病人左側(cè)前額葉，線圈與頭皮呈切線，首次治療測(cè)定皮層靜息運(yùn)動(dòng)閾值（RMT），刺激強(qiáng)度50%～70%RMT，頻率0.5～1.0 Hz，刺激總時(shí)間每日不超過20 min，以5 d為1個(gè)周期，完成1個(gè)周期后休息2 d，共完成8個(gè)周期治療。具體操作由物理治療師完成。

1.3 臨床觀察指標(biāo)

1.3.1 抑郁癥狀學(xué)評(píng)估 采用HAMD-17項(xiàng)評(píng)估治療前后病人抑郁癥狀的變化。量表由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師采用交談和觀察的方式，結(jié)合近親屬及主管醫(yī)師提供的資料進(jìn)行綜合評(píng)分。治療有效率按HAMD減分率情況評(píng)價(jià)，視減分率＜25%為無(wú)效，減分率≥25%為好轉(zhuǎn)，減分率≥50%為顯效，減分率≥75%或總評(píng)分＜7分為臨床痊愈。有效率＝（臨床痊愈人數(shù)+顯效人數(shù)+好轉(zhuǎn)人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.3.2 神經(jīng)功能評(píng)定 使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）進(jìn)行腦卒中病人的神經(jīng)功能評(píng)定。

以上評(píng)定均由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師對(duì)病人進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查后評(píng)分，分別于治療前、治療2、4、6、8個(gè)周期后進(jìn)行。以上臨床觀察指標(biāo)由2名受過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師進(jìn)行評(píng)定，其對(duì)分組情況不知曉。在正式研究前，2名醫(yī)師分別對(duì)5例卒中后抑郁病人進(jìn)行評(píng)定，經(jīng)一致性檢驗(yàn)，HAMD評(píng)分的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)ICC值為0.78，NIHSS評(píng)分ICC值為0.81，提示有非常好的重現(xiàn)性。

1.4 超敏C反應(yīng)蛋白的測(cè)定治療前、治療4、8個(gè)周期后，分別抽取兩組病人空腹靜脈血5 mL，采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白的含量。該部分檢測(cè)由我院檢驗(yàn)科協(xié)助完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以xˉ±s表示，多時(shí)間點(diǎn)重復(fù)測(cè)量的資料整體比較用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析，組內(nèi)兩兩比較用差值t檢驗(yàn)，組間兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 病例資料情況最終納入研究的40例病人，對(duì)照組19例，研究組21例。其中對(duì)照組男性病人10例，女性病人9例，年齡范圍為39～71歲，年齡（59.21±9.50）歲，治療前腦卒中病程范圍為13～21 d，病程（16.79±2.25）d；研究組男性病人12例，女性病人9例，年齡范圍為36～74歲，年齡（59.24±10.57）歲，治療前卒中病程范圍為10～23 d，病程（16.67±3.69）d。兩組性別（χ2＝0.082，P＝0.775）、年齡（t＝0.009，P＝0.993）、卒中病程（t＝0.128，P＝0.899）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 抑郁癥狀學(xué)評(píng)估 對(duì)照組與研究組病人治療前后不同時(shí)間點(diǎn)的HAMD評(píng)分變化見表1。

根據(jù)HAMD減分率，兩組治療結(jié)束后研究組有效17例，對(duì)照組有效12例，研究組有效率高于對(duì)照組（χ2＝5.703，P＝0.017），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 兩組卒中后抑郁病人治療結(jié)束后有效率

2.3 神經(jīng)功能評(píng)定對(duì)照組與研究組病人治療前后不同時(shí)間點(diǎn)的NIHSS評(píng)分變化見表3。

2.4 超敏C反應(yīng)蛋白的水平變化兩組血液中超敏C反應(yīng)蛋白的表達(dá)含量見表4。

3 討論

卒中后抑郁嚴(yán)重影響卒中病人的生活質(zhì)量和神經(jīng)功能恢復(fù)。然而，針對(duì)這一疾病的診治，尚無(wú)相關(guān)的專家共識(shí)或指南［8-9］。目前臨床上常用的治療方法，如抗抑郁藥物、支持性心理治療、物理治療、傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)等，其療效一直沒有定論。rTMS作為一種無(wú)創(chuàng)的腦刺激技術(shù)，已被諸多共識(shí)建議推薦用于治療急性抑郁病人［10-11］。而對(duì)于患有抑郁癥的特定人群，如腦卒中病人，臨床數(shù)據(jù)不足以提出任何建議。雖然在動(dòng)物模型的研究及部分卒中病人的臨床治療中，有證據(jù)表明低頻rTMS治療卒中后抑郁的有效性［12-13］，但結(jié)論尚有爭(zhēng)議且機(jī)制未明。本研究將腦卒中后常規(guī)藥物、康復(fù)治療及低頻rTMS應(yīng)用于早期缺血性腦卒中后輕中度抑郁的病人，發(fā)現(xiàn)給予常規(guī)治療的對(duì)照組及加用低頻rTMS的研究組治療后的HAMD評(píng)分、NIHSS評(píng)分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩組均可改善卒中后抑郁病人的抑郁癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)；治療8個(gè)周期后，研究組的HAMD總分較對(duì)照組降低，且HAMD減分率的結(jié)果示研究組治療抑郁癥狀的有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示研究組在治療8個(gè)周期后改善病人的抑郁癥狀療效更明顯；在神經(jīng)功能評(píng)定方面，治療8個(gè)周期后研究組的NIHSS評(píng)分較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明研究組更能改善卒中后抑郁病人神經(jīng)功能缺損癥狀。從上述臨床觀察指標(biāo)結(jié)果看，聯(lián)合低頻rTMS治療能更有效改善病人的抑郁癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能的康復(fù)。這與McIntyre等［14］的研究結(jié)論相一致。

表4 兩組卒中后抑郁超敏C反應(yīng)蛋白水平/（mg/L，xˉ±s）

表1 兩組卒中后抑郁病人治療前后HAMD評(píng)分/（分，xˉ±s）

表3 兩組卒中后抑郁病人治療前后NIHSS評(píng)分/（分，xˉ±s）

急性缺血性腦卒中病人的白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-α等炎癥細(xì)胞因子激活，提示炎癥反應(yīng)在缺血性腦損傷的病理生理過程中扮演重要角色［15］。基于炎癥細(xì)胞因子與腦卒中的相關(guān)性，Spalletta等提出了卒中后抑郁的細(xì)胞因子假說［16］。目前認(rèn)為卒中后抑郁的發(fā)病與下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動(dòng)異常和神經(jīng)遞質(zhì)改變有關(guān)。卒中后白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-α等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)升高，誘導(dǎo)C反應(yīng)蛋白等表達(dá)上調(diào)而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，使下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平升高，導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)和下丘腦區(qū)的去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)代謝及活性改變；此外，炎癥細(xì)胞因子也可以使吲哚胺2，3-二氧化酶表達(dá)增加，催化色氨酸的降解，導(dǎo)致腹側(cè)額葉皮質(zhì)、顳葉皮層和基底神經(jīng)節(jié)的5-羥色胺濃度減低，從而引起病人抑郁癥狀的發(fā)生［3］。rTMS是一種特殊的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，低頻的rTMS作用于與抑郁情緒相關(guān)的前額葉皮質(zhì)神經(jīng)回路，可抑制皮質(zhì)的興奮性，其在改善抑郁障礙中的軀體化、阻滯與睡眠障礙等癥狀的宏觀效果已得到證實(shí)，但具體的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究目前仍比較缺乏［17］。本研究中研究組檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白在8周末的表達(dá)水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示低頻rTMS可減輕病人的全身炎癥反應(yīng)，其可能是治療卒中后抑郁病理過程中的關(guān)鍵機(jī)制。

綜上所述，低頻rTMS可有效改善卒中后抑郁病人的抑郁狀態(tài)，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，有望成為卒中后抑郁治療的可靠方式。但其治療卒中后抑郁的作用機(jī)制尚不明確，可能與降低全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，有待于進(jìn)一步的動(dòng)物及臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。