胰島素抵抗與非致殘性缺血性腦血管病患者卒中復(fù)發(fā)之間的關(guān)系

陳瑋琪，張國(guó)軍，潘岳松，林金嬉，梁憲紅，李上智，王伊龍，荊京，趙性泉，劉麗萍，王擁軍

非致殘性缺血性腦血管病（non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）包括輕型缺血性卒中和TIA[1-3]。NICE患者首次發(fā)病后90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)10%～15%[4-7]。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指機(jī)體組織或靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低，從而導(dǎo)致正常量的胰島素不能產(chǎn)生正常的生理效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)50%未患有2型糖尿病的缺血性卒中或TIA患者存在IR[8]。IR可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[9-11]。IR的主要評(píng)價(jià)方法為穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）指數(shù)。一般認(rèn)為HOMA-IR指數(shù)＞3.0的患者存在IR[12-15]。研究表明，不合并糖尿病的IR患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[16-17]，且IR合并胰島素分泌下降與缺血性卒中的復(fù)發(fā)有關(guān)[18-22]。但是上述研究均是在整體缺血性卒中患者中，對(duì)于NICE患者目前尚無(wú)相關(guān)研究。本研究旨在比較不同IR狀態(tài)的NICE患者90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 本研究患者來(lái)源為氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效研究（Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE），包括輕型缺血性卒中及TIA患者[20]。CHANCE研究已通過(guò)所有分中心倫理委員會(huì)審核，所有受試者均簽署了書(shū)面知情同意書(shū)。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥40歲；②急性輕型缺血性卒中患者（隨機(jī)化時(shí)NIHSS評(píng)分≤3分），且在癥狀出現(xiàn)的24 h內(nèi)開(kāi)始進(jìn)行治療；③具有中高危卒中風(fēng)險(xiǎn)（隨機(jī)化時(shí)ABCD2評(píng)分≥4分）的TIA患者，且在癥狀出現(xiàn)的24 h內(nèi)開(kāi)始治療；④無(wú)糖尿病史；⑤患者所在分中心加入了CHANCE研究血清標(biāo)志物亞組（共73家分中心）；⑥簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集及處理 收集基線變量信息包括人口學(xué)信息，既往卒中、TIA、心肌梗死、心絞痛、心臟瓣膜病、充血性心力衰竭、已知心房顫動(dòng)、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥病史、吸煙狀態(tài)、入院時(shí)NIHSS評(píng)分及隨機(jī)化時(shí)間等，上述疾病或狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合CHANCE研究的定義[20]。

1.2.2 胰島素抵抗診斷標(biāo)準(zhǔn) IR使用HOMAIR指數(shù)進(jìn)行評(píng)估[13]。

HOMA-IR=[空腹血糖水平（mmol/L）×空腹胰島素水平（mIU/mL）]/22.5。

空腹血糖水平測(cè)定：患者在隨機(jī)化后24±12 h內(nèi)使用抗凝真空采血管采集空腹（至少8 h）靜脈血2 mL，在2 h內(nèi)離心（離心速度3000 r/min，離心時(shí)間5～10 min），分離血漿后采用己糖激酶法或葡萄糖氧化酶法完成空腹血糖的測(cè)定[21]。

空腹胰島素水平測(cè)定：使用西門(mén)子公司生產(chǎn)的ADVIA Centaur全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀進(jìn)行中心化定量檢測(cè)，所檢測(cè)血樣的患者信息對(duì)檢測(cè)人員設(shè)盲。

1.2.3 有效性終點(diǎn) 本研究主要有效性終點(diǎn)是 90 d內(nèi)的新發(fā)卒中（包括缺血性和出血性）[18]。卒中復(fù)發(fā)定義為在現(xiàn)有病情已經(jīng)基本穩(wěn)定或逐漸恢復(fù)的情況下出現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損[22]。以上所有事件的評(píng)估及判定均由事件仲裁委員會(huì)進(jìn)行判定，事件仲裁委員會(huì)全程盲法評(píng)價(jià)患者結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究中納入及排除患者的基線信息使用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)（連續(xù)變量）和χ2檢驗(yàn)（分類變量）進(jìn)行比較。不同IR狀態(tài)患者的基線信息使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)（連續(xù)變量）和χ2檢驗(yàn)（分類變量）進(jìn)行比較。不同IR狀態(tài)與NICE患者90 d卒中復(fù)發(fā)之間的關(guān)系使用四分類中最低的一組作為參照，通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行評(píng)估。然后分別計(jì)算校正HR及其95%CI。通過(guò)在模型中增加時(shí)間依賴協(xié)變量與IR狀態(tài)和生存時(shí)間的對(duì)數(shù)函數(shù)對(duì)Cox模型的比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)于卒中復(fù)發(fā)這一主要結(jié)局，使用2種多因素模型進(jìn)行校正。模型1校正了年齡和性別。模型2校正了年齡、性別、缺血性卒中病史、TIA、心肌梗死、心絞痛、充血性心力衰竭、心房顫動(dòng)病史、心臟瓣膜病、吸煙、入組疾病和入院時(shí)NIHSS評(píng)分、平均隨機(jī)化時(shí)間和抗血小板治療方案等因素。雙側(cè)檢驗(yàn)的P值＜0.05時(shí)認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究采用SAS 9.4軟件（SAS Institute Inc，Cary，NC）進(jìn)行數(shù)據(jù)清理及統(tǒng)計(jì)分析。

表1 納入與排除患者的基線信息

2 結(jié)果

2.1 基線信息 CHANCE研究中共3870例非糖尿病性NICE患者，排除1523例未加入血清標(biāo)志物亞組的患者和22例空腹血糖或胰島素缺失的患者，最終納入本研究的為2325例患者。納入本研究患者的基線信息與排除的患者基本一致（表1）。

納入本研究的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療組（1165例）和阿司匹林單聯(lián)抗血小板治療組（1160組）基線特征相似（表2）。

根據(jù)患者不同IR狀態(tài)，4組界值分別為Q1（HOMA-IR指數(shù)＜1.35）、Q2（1.35≤HOMA-IR指數(shù)＜2.17）、Q3（2.17≤HOMA-IR指數(shù)＜3.39）及Q4（HOMA-IR指數(shù)≥3.39），4組患者人數(shù)分別為585例、575例、585例及580例。與其他組比較，Q1組患者整體年齡較大，女性比例較低，既往心房顫動(dòng)、心臟瓣膜病患者比例較高；Q4組患者既往患有高血壓及高膽固醇血癥的比例更高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.2 胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)與卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系 經(jīng)過(guò)90 d隨訪，共出現(xiàn)167例卒中復(fù)發(fā)。僅校正年齡和性別因素后，與Q1組相比，Q2組患者90 d新發(fā)卒中事件的風(fēng)險(xiǎn)增加至約1.6倍，Q3組患者增加至約1.0倍，Q4組患者增加至約1.4倍，但上述差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。多因素校正后，與Q1組相比，Q2、Q3和Q4組患者90 d新發(fā)卒中事件的風(fēng)險(xiǎn)增加也未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4，圖1）。

抗血小板治療與不同胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)患者的卒中復(fù)發(fā)之間沒(méi)有交互作用（P=0.09）（表5）。

表2 不同抗血小板治療患者的基線信息

3 討論

本研究結(jié)果表明，與IR水平正?；颊呦啾龋葝u素水平升高未發(fā)現(xiàn)與患者90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。無(wú)論IR狀態(tài)如何，不同抗血小板聚集治療對(duì)減少卒中復(fù)發(fā)的影響之間并無(wú)交互作用。

實(shí)際上，IR是2型糖尿病的重要特征[23]。已有研究證實(shí)，IR會(huì)增加卒中風(fēng)險(xiǎn)[24]。本研究未納入糖尿病患者的主要原因是糖尿病本身作為卒中復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，對(duì)于探究IR對(duì)于預(yù)后的影響為混雜因素。本研究中未納入2型糖尿病患者，也可能是導(dǎo)致本研究IR狀態(tài)與卒中復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)的原因之一。一般用于測(cè)定胰島素敏感性的方法有兩大類[15]。一類為精確測(cè)定法，主要有：①高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)，此種方法是目前公認(rèn)的評(píng)價(jià)IR的“金標(biāo)準(zhǔn)”；②多次抽血的靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)合微小模型數(shù)學(xué)分析法；③胰島素耐量試驗(yàn)或抑制試驗(yàn)等，此種方法操作比較復(fù)雜。另一類為簡(jiǎn)易估測(cè)法，由空腹及糖負(fù)荷后胰島素及血糖值計(jì)算得出各種指數(shù)來(lái)估測(cè)IR，常用的有：①穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法（homeostasis model assessment，HOMA）；②空腹胰島素敏感性指數(shù)（insulin resistance index，IRI）。

穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法的主要原理是假設(shè)肝和外周組織的IR程度是相等的，按血葡萄糖和胰島素在不同器官（包括胰腺、肝和周圍組織）的相互影響而建立的數(shù)學(xué)模型[15]。這種數(shù)學(xué)模型的計(jì)算公式非常簡(jiǎn)便，只包含空腹血糖水平和空腹胰島素水平。HOMA-IR與IR診斷金標(biāo)準(zhǔn)鉗夾試驗(yàn)一致性較好。在大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查中常常使用HOMA-IR作為診斷IR的手段[15]。但是HOMA-IR在中國(guó)人群中的正常參考值范圍目前仍未明確界定，因此本研究使用四分位數(shù)來(lái)對(duì)入組患者進(jìn)行分組[15]。

本研究中IR患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與無(wú)IR患者相比無(wú)明顯升高的原因可能有如下幾個(gè)原因：①所有血液樣本均為急性期應(yīng)激狀態(tài)下采集的，缺血性腦血管病急性期患者可能處于應(yīng)激狀態(tài)，存在血糖異常升高、胰島素異常分泌的情況。②本研究納入的主要為中國(guó)人，即黃種人，既往發(fā)現(xiàn)IR與卒中發(fā)生的研究大多均在白種人群中完成，且有研究發(fā)現(xiàn)，白種人與黑種人IR對(duì)于卒中的發(fā)生及發(fā)展存在差異[23，25]。一項(xiàng)針對(duì)日本人群的研究同樣發(fā)現(xiàn)，卒中發(fā)生與HOMA-IR指數(shù)不成量效關(guān)系，該研究同樣根據(jù)HOMAIR指數(shù)進(jìn)行四分類，與本研究相似[26]。目前在白種人、黑種人、黃種人群中關(guān)于IR與缺血性卒中發(fā)生的關(guān)系研究存在不一致的情況，未來(lái)需要前瞻性、大型不同種群的嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的隊(duì)列或隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步明確。

表3 不同胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)患者基線信息

表4 不同胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)與90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

本研究存在一些局限性。首先，本研究只納入了中國(guó)患者人群，其他種族IR與NICE患者卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系可能還需要進(jìn)一步評(píng)估。此外，入組本研究的NICE患者其臨床特點(diǎn)可能與典型NICE患者不同。本研究?jī)H納入了非心源性栓塞的NICE患者，這可能導(dǎo)致事件發(fā)生率較高。未來(lái)還需要大量基于人群的隊(duì)列的設(shè)計(jì)來(lái)研究IR和卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系來(lái)證實(shí)本研究的發(fā)現(xiàn)。

本研究未能在NICE患者中發(fā)現(xiàn)IR與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。未來(lái)需要前瞻性、標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)血糖及胰島素水平的研究進(jìn)一步明確IR與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

圖1 不同胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)與90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

注：四組界值分別為Q1（HOMA-IR指數(shù)＜1.35）、Q2（1.35≤HOMA-IR指數(shù)＜2.17）、Q3（2.17≤HOMA-IR指數(shù)＜3.39）及Q4（HOMA-IR指數(shù)≥3.39）。HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗。①模型1：校正年齡和性別；②模型2：校正年齡、性別、缺血性卒中病史、TIA、心肌梗死、心絞痛、充血性心力衰竭、心房顫動(dòng)病史、心臟瓣膜病、吸煙、入組疾病和入院時(shí)NIHSS評(píng)分、平均隨機(jī)化時(shí)間和抗血小板治療方案。

表5 不同胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)與不同抗血小板治療90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

【點(diǎn)睛】本研究對(duì)中國(guó)人群多中心、大樣本的研究數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)非糖尿病的NICE患者中胰島素抵抗與90 d卒中復(fù)發(fā)有關(guān)。