血小板高反應(yīng)性、堅(jiān)果消費(fèi)狀況與大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究

姚麗，張曉冬，范松華，孫宏，展淑琴，張桂蓮

25%～30%的卒中是復(fù)發(fā)性事件，復(fù)發(fā)事件導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，功能結(jié)局更差，死亡率增加[1-2]。大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死是最常見(jiàn)的卒中類(lèi)型，其發(fā)生率高、癥狀重、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后較差[3]。缺血性卒中復(fù)發(fā)的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、飲酒、不規(guī)律服用抗栓藥物等均已得到公認(rèn)[2，4]。血小板高反應(yīng)性與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，其與缺血性卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究較少，至今尚缺乏定論[5-9]。另外，堅(jiān)果的消費(fèi)狀況與人類(lèi)健康的相關(guān)性近年來(lái)受到越來(lái)越多的關(guān)注，規(guī)律服用堅(jiān)果可以改善血糖、血脂，降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，降低全因死亡率和結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[10-12]。堅(jiān)果消費(fèi)與卒中風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究國(guó)外報(bào)道不一致，國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道。基于此，本研究采用血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）檢測(cè)血小板反應(yīng)性，通過(guò)入院前連續(xù)3 d膳食回顧結(jié)合食物調(diào)查問(wèn)卷法獲得患者的堅(jiān)果消費(fèi)狀況，探討血小板高反應(yīng)性、堅(jiān)果消費(fèi)狀況與大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死復(fù)發(fā)的關(guān)系。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用前瞻性隊(duì)列研究，連續(xù)性納入2016年10月-2018年10月于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科登記住院的腦梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②首次發(fā)生腦梗死，符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)[13]；③發(fā)病＜7 d，TOAST分型為大動(dòng)脈粥樣硬化型；④既往無(wú)阿司匹林、氯吡格雷服用史；⑤服用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷7 d后行TEG檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有卒中史；②已知對(duì)阿司匹林、氯吡格雷藥物過(guò)敏或藥物禁忌；③正在使用其他抗血小板聚集藥物或抗凝藥物；④存在心房顫動(dòng)、心臟瓣膜病、心功能不全；⑤近期有活動(dòng)性出血、惡性腫瘤、血液病、嚴(yán)重肝腎疾病。本研究方案經(jīng)西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 收集入組患者的臨床資料，包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、吸煙、飲酒史、堅(jiān)果消費(fèi)、抗血小板藥物服用情況；入院次日實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括LDL-C、同型半胱氨酸、血尿酸等；服用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷7 d后的TEG檢測(cè)結(jié)果。

吸煙定義為：吸煙至少1年，每日吸煙1根以上，或戒煙＜1年。飲酒定義為：飲酒至少1年，每日飲酒100 mL以上，或戒酒＜1年。高尿酸血癥定義為：血尿酸水平＞420 μmol/L。

1.2.2 堅(jiān)果攝入的評(píng)價(jià)方法 堅(jiān)果包括樹(shù)堅(jiān)果（如核桃、杏仁、開(kāi)心果、腰果等）和植物種子（如花生、葵花子、西瓜子、南瓜子等）[14]。堅(jiān)果攝入情況通過(guò)入院前連續(xù)3 d膳食回顧結(jié)合食物調(diào)查問(wèn)卷法獲得，包括正餐和零食的攝入情況[15-16]。結(jié)合《中國(guó)食物成分表》，如果患者在此3 d中任意1 d攝入了堅(jiān)果或食物調(diào)查問(wèn)卷每周規(guī)律食用堅(jiān)果＞1次，即被定義為堅(jiān)果消費(fèi)者；堅(jiān)果消費(fèi)者人數(shù)占觀察人群的百分比為堅(jiān)果消費(fèi)率；同時(shí)計(jì)算堅(jiān)果消費(fèi)者每人每天平均堅(jiān)果攝入量。

1.2.3 血栓彈力圖檢測(cè) 入組患者服藥7 d后采晨起靜脈血5 mL，置于肝素化和枸櫞酸抗凝管內(nèi)，2 h內(nèi)完成TEG檢測(cè)。具體方法[8]：TEG凝血分析儀5000型（Haemoscope公司），試劑包括高嶺土（含1%的kaolin液）、激活劑F（由蝮蛇血凝酶和血小板Ⅷa因子混合而成）、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA），由Haemoscope公司提供。使用4個(gè)通道檢測(cè)：①高嶺土；②激活劑F；③激活劑F+ADP；④激活劑F+AA。

1.2.4 血小板高反應(yīng)性判定 將AA抑制率＜50%定義為阿司匹林抵抗，ADP抑制率＜30%定義為氯吡格雷抵抗，二者統(tǒng)稱(chēng)為血小板高反應(yīng)性[17]。

1.2.5 隨訪(fǎng)與分組 采用電話(huà)或門(mén)診復(fù)診隨訪(fǎng)6個(gè)月。隨訪(fǎng)期間觀察患者缺血性卒中的復(fù)發(fā)，排除隨訪(fǎng)期間發(fā)生出血性卒中、心肌梗死或心絞痛的患者及其他原因?qū)е碌乃劳龌颊摺８鶕?jù)缺血性卒中是否復(fù)發(fā)將患者分為復(fù)發(fā)組和對(duì)照組。缺血性卒中的復(fù)發(fā)是指：①患者在原神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀和體征好轉(zhuǎn)或消失的基礎(chǔ)上，再次出現(xiàn)同側(cè)或?qū)?cè)新的神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀和體征；②CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)新的梗死灶（同側(cè)或?qū)?cè)）[1]。調(diào)查患者抗血小板藥物服用的情況，剔除各種原因?qū)е碌挠盟幉灰?guī)律、停藥或換藥的患者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，其中人群堅(jiān)果攝入量中位數(shù)及第75百分位數(shù)均為0，故用P90表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精準(zhǔn)檢驗(yàn)。多因素Logistic回歸分析確定大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共243例大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者，隨訪(fǎng)6個(gè)月，隨訪(fǎng)期間共排除29例患者，其中包括失訪(fǎng)12例，抗血小板聚集藥物用藥不規(guī)律、停藥或換藥11例，發(fā)生出血性卒中2例，心肌梗死或心絞痛3例，其他原因?qū)е碌乃劳?例，最終納入研究分析共214例患者。其中男性102例（47.7%），女性112例（52.3%），平均年齡63.25±10.17歲。缺血性卒中復(fù)發(fā)組36例（16.8%），對(duì)照組178例（83.2%）。

如今，媽媽正沉睡在遙遠(yuǎn)的美國(guó)西部大地、零下一百多攝氏度的低溫里。再見(jiàn)面，最短也要50年。這是科學(xué)家們給出的預(yù)言。預(yù)言可能落空，實(shí)驗(yàn)可能失敗，但總有希望。我會(huì)努力，像媽媽一樣努力，活到那個(gè)時(shí)候，等著見(jiàn)媽媽。

2.2 腦梗死復(fù)發(fā)的單因素分析 復(fù)發(fā)組糖尿病患病率、入院時(shí)基線(xiàn)LDL-C水平高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)發(fā)組堅(jiān)果消費(fèi)率為11.1%，人群堅(jiān)果攝入量（P90）為6.6 g/d，堅(jiān)果消費(fèi)者的堅(jiān)果攝入量（P50）為9.0 g/d，均低于對(duì)照組，但兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；復(fù)發(fā)組阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的檢出率均較對(duì)照組高，但只有氯吡格雷抵抗差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他基線(xiàn)變量在兩組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

2.3 腦梗死復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析將氯吡格雷抵抗、糖尿病、LDL-C納入回歸模型中，結(jié)果顯示氯吡格雷抵抗（OR2.813，95%CI1.282～6.171，P=0.010）、糖尿?。∣R3.485，95%CI1.571～7.729，P=0.002）、高LDL-C水平（OR1.710，95%CI1.078～2.710，P=0.023）為大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死復(fù)發(fā)的單因素分析

3 討論

影響缺血性卒中復(fù)發(fā)的因素眾多，降低復(fù)發(fā)的主要措施包括控制血管危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、血脂異常和戒煙等，及改變生活方式，如健康飲食和有氧運(yùn)動(dòng)[18]。本研究證實(shí)了糖尿病、高LDL-C水平是大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同既往研究結(jié)果一致[19]。

抗血小板聚集治療在缺血性卒中一級(jí)、二級(jí)預(yù)防中具有非常重要的地位。在臨床上，部分患者即使規(guī)律服用抗血小板藥物，仍不能阻止缺血性卒中的復(fù)發(fā)，給卒中的防治帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)[20]。血小板高反應(yīng)性是指應(yīng)用抗血小板藥物后血小板抑制率低，血小板呈現(xiàn)出高的聚集活性狀態(tài)，反映了抗血小板藥物抑制作用的不足，包括阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗，這可能是導(dǎo)致臨床不良結(jié)局的一個(gè)重要因素[17]。

一項(xiàng)納入52項(xiàng)研究共8346例患者的薈萃分析顯示，血小板高反應(yīng)性的總體檢出率為24%，其中阿司匹林抵抗檢出率為23%，氯吡格雷抵抗檢出率為27%，雙聯(lián)抗血小板高反應(yīng)性檢出率為7%，并且在血小板高反應(yīng)性患者缺血性卒中和TIA的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高（RR1.81，95%CI1.30～2.52，P＜0.001）[21]。國(guó)內(nèi)有關(guān)血小板高反應(yīng)性與缺血性卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究較少，且缺乏定論。饒子龍等[7]的研究納入374例急性缺血性腦血管病患者，血小板高反應(yīng)性的檢出率是23.3%，其中阿司匹林抵抗為4.8%，氯吡格雷抵抗為16.8%，未發(fā)現(xiàn)血小板高反應(yīng)性能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)缺血性腦血管病的復(fù)發(fā)。陳夢(mèng)縈等[8]的研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗檢出率為27.6%，氯吡格雷抵抗檢出率為41.4%，ADP的抑制率是缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即氯吡格雷抵抗與缺血性卒中復(fù)發(fā)相關(guān)。葛中林等[9]的研究中血小板高反應(yīng)性的檢出率為26.9%，是非小卒中患者再發(fā)缺血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的復(fù)發(fā)率為16.8%，阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的檢出率分別為19.2%、35.5%，且兩者在復(fù)發(fā)組中的檢出率更高。多因素回歸分析后發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷抵抗為大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析以上研究差異較大的主要原因可能是各研究入組患者的標(biāo)準(zhǔn)不同，此外與血小板反應(yīng)性的檢測(cè)方法不同有關(guān)，尚需要多中心、大樣本、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的研究進(jìn)一步探索與證實(shí)。在臨床工作中，對(duì)于卒中患者應(yīng)考慮抗血小板聚集治療方案?jìng)€(gè)體化，以減少卒中復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后。

堅(jiān)果富含不飽和脂肪酸、葉酸、維生素E、鎂、鉀、精氨酸、多酚和膳食纖維，是一種高營(yíng)養(yǎng)密度食物[14]。回顧性及前瞻性研究均表明，規(guī)律食用堅(jiān)果不會(huì)導(dǎo)致體重增加，反而可以減少慢性疾病的介質(zhì)，如氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)臟肥胖、高血糖、胰島素抵抗、內(nèi)皮功能障礙和代謝綜合征[22]。食用堅(jiān)果可能通過(guò)改善血脂、減少炎癥和延緩動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程來(lái)降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但其與卒中風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議，多數(shù)研究認(rèn)為堅(jiān)果的攝入可能降低了卒中的發(fā)病率及死亡風(fēng)險(xiǎn)，也有隊(duì)列研究未發(fā)現(xiàn)食用堅(jiān)果與總體卒中及缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[23-25]。《中國(guó)居民膳食指南（2016）》推薦適量攝入堅(jiān)果，約10 g/d[26]。而我國(guó)居民堅(jiān)果類(lèi)食物攝入量為3.8 g/d，不足推薦量的一半，其中60歲及以上居民的堅(jiān)果消費(fèi)率僅為17.8%[16]。本研究中總體人群的堅(jiān)果消費(fèi)率為19.6%，復(fù)發(fā)組堅(jiān)果消費(fèi)率僅為11.1%，明顯低于對(duì)照組21.3%，復(fù)發(fā)組人群堅(jiān)果攝入量（P90）及堅(jiān)果消費(fèi)者的堅(jiān)果攝入量（P50）均較對(duì)照組偏低，提示堅(jiān)果消費(fèi)對(duì)缺血性卒中可能具有保護(hù)性作用。但堅(jiān)果消費(fèi)狀況在兩組間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與本研究尚具有一定的局限性有關(guān)。首先，本研究為單中心，樣本量有限，未進(jìn)一步納入堅(jiān)果攝入頻率，未按堅(jiān)果的種類(lèi)進(jìn)行分層研究；其次，本研究堅(jiān)果消費(fèi)狀況通過(guò)入院前連續(xù)3 d膳食回顧結(jié)合食物調(diào)查問(wèn)卷法獲得，調(diào)查時(shí)間相對(duì)較短，研究結(jié)果會(huì)一定程度受到回憶偏倚、問(wèn)卷理解程度的影響。

本研究結(jié)果顯示氯吡格雷抵抗與大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死復(fù)發(fā)有關(guān)，提示對(duì)于卒中患者應(yīng)該考慮抗血小板治療方案?jìng)€(gè)體化。雖然有研究顯示堅(jiān)果消費(fèi)可能對(duì)缺血性卒中有保護(hù)性作用，但在本研究中卒中復(fù)發(fā)患者中堅(jiān)果消費(fèi)低于無(wú)復(fù)發(fā)患者，未能證明堅(jiān)果消費(fèi)是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素，其對(duì)腦血管疾病的影響尚有待進(jìn)一步研究。

【點(diǎn)睛】本研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗與大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死復(fù)發(fā)有關(guān)；卒中復(fù)發(fā)患者中堅(jiān)果消費(fèi)低于無(wú)復(fù)發(fā)患者，但未能證明堅(jiān)果消費(fèi)是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素。