定量磁共振成像評價關(guān)節(jié)軟骨損傷的研究進(jìn)展

馮潔 綜述 盛茂 審校

關(guān)節(jié)軟骨由軟骨細(xì)胞組成，其散布在由水和高度組織的膠原蛋白多糖（proteoglycan，PG）和膠原糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）組成的基質(zhì)中［1］。關(guān)節(jié)軟骨能夠潤滑關(guān)節(jié)，并能最大限度地吸收和緩沖應(yīng)力。軟骨內(nèi)無血管，通過基質(zhì)的擴(kuò)散作用從軟骨膜的血管獲取營養(yǎng)； 軟骨內(nèi)也無淋巴管和神經(jīng)，故損傷后多難以再生［2］。

關(guān)節(jié)鏡被認(rèn)為是評價關(guān)節(jié)軟骨的參考標(biāo)準(zhǔn)，但其屬于侵入性檢查，且伴有相關(guān)的并發(fā)癥；較之其他影像技術(shù)，MRI 具有良好的軟組織對比分辨率，特別是能對關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行最佳的顯示，目前除了定性和半定量的形態(tài)評估外，一些可以對軟骨的生化成分進(jìn)行表征和定量的新技術(shù)已經(jīng)被開發(fā)出來［1］，可通過非侵入性的定量測量來敏感地監(jiān)測軟骨的微細(xì)變化，提供可靠和可重復(fù)的成像生物標(biāo)志物［3,4］。這些技術(shù)包括弛豫時間的測量（T2、T2*mapping 和T1ρ、鈉成像、軟骨延遲釓增強(qiáng)磁共振成像（delayed gadolinium enhanced MRI of cartilage，dGEMRIC）成像、GAG 化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移成像（glycosaminioglycan chemical exchange saturation transfer, gag CEST）成像［1,5-8］。

定量磁共振成像在關(guān)節(jié)軟骨損傷中的應(yīng)用

1.T1ρ（T1rho）

T1ρ 是旋轉(zhuǎn)框架中的自旋晶格弛豫，與 T2弛豫相似，在磁化傾斜到橫向平面后還要施加一個附加的射頻脈沖。信號衰減指數(shù)時間常數(shù)，即T1ρ，通過從多個圖像中改變自旋鎖定脈沖的持續(xù)時間而得出。T1ρ 對運(yùn)動受限的水分子及其環(huán)境之間的相互作用敏感，與關(guān)節(jié)軟骨中蛋白聚糖的含量有關(guān)，T1ρ 值反映了軟骨細(xì)胞外基質(zhì)和蛋白多糖含量［2, 3］。

關(guān)節(jié)軟骨的損傷導(dǎo)致蛋白含量下降，在T1ρ中則反映為 T1ρ 值的延長［9,11］。Wyatt 等［12］的一 項(xiàng)研究分析了無骨關(guān)節(jié)炎受試者以及輕度和中度骨關(guān)節(jié)炎患者的髖關(guān)節(jié)T1ρ，發(fā)現(xiàn)有無局灶性缺損的髖臼軟骨中 T1ρ 值有顯著差異。而且 Anwander等［11］及 Li 等［13］認(rèn) 為 T1ρ 是一種合適的生化成像生物標(biāo)記物，可敏感地評估軟骨基質(zhì)的縱向變化。這在Li 等［14］的一項(xiàng)預(yù)測損傷后研究也得到了驗(yàn)證。而 Prasad 等［15］卻認(rèn)為 T1ρ 可預(yù)測關(guān)節(jié)軟骨形態(tài)病變的發(fā)展，但不能反映細(xì)胞外基質(zhì)的特定大分子成分。此外，在 Franklin 等［8］對誘導(dǎo)的犬膝軟骨缺損模型的研究中，也發(fā)現(xiàn)T1ρ 弛豫時間與蛋白聚糖含量之間的相關(guān)性，比先前的一些研究要弱，可能因?yàn)槿浌侵挥腥塑浌呛穸鹊?0%～50%，選取提供足夠分辨率的ROI 比較困難；由此可見，合適的ROI 對于T1ρ 評估軟骨損傷也很重要。

2.T2 mapping

T2mapping 是一種用于通過組織的深度評估軟骨的結(jié)構(gòu)完整性、組織結(jié)構(gòu)和含水量的技術(shù)。在此過程中，凈磁化被翻轉(zhuǎn)90°到橫向平面，各個自旋彼此相互作用，傳遞能量，導(dǎo)致凈磁化去相位和整體信號衰減［16］。通過對每個體素的每個回波時間的信號強(qiáng)度進(jìn)行單指數(shù)曲線擬合來計算感興趣軟骨區(qū)域的T2值，通過測量不同回聲時間下的T2WI 像，并將數(shù)據(jù)擬合成指數(shù)衰減曲線［16,17］，但如果回波太少，則可能會產(chǎn)生估計誤差［2］。關(guān)節(jié)軟骨的T2值與細(xì)胞外基質(zhì)的含水量、膠原含量，特別是膠原纖維的取向有關(guān)［18,19］；T2弛豫時間受自由水的影響，自由水含量越大，T2值越大，導(dǎo)致蛋白多糖丟失的軟骨損傷可增加軟骨含水量，也有一些證據(jù)表明軟骨蛋白聚糖含量會影響軟骨水含量［2, 8, 20］。

關(guān)節(jié)軟骨T2值隨著組織深度的變化而變化［16］，較長的 T2值被認(rèn)為是軟骨變性的結(jié)果［21-24］。如 Jungmann 等［25］發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的軟骨 T2值明顯高于正常人，因其彌漫性腫脹故而使其有更高的含水量，同時存在膠原蛋白結(jié)構(gòu)的退化。Zhong等［26］的研究發(fā)現(xiàn)T2mapping 信號的變化可預(yù)測無癥狀個體中有癥狀關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。而Jungmann等［27］的一項(xiàng)研究表明，一旦軟骨出現(xiàn)更嚴(yán)重的退行性變，T2值可能會再次下降，即T2的測量可能不太適合更嚴(yán)重的疾病階段。值得注意的是，T2弛豫時間在不同的序列之間可能存在潛在的差異，因此比較不同研究的結(jié)果時應(yīng)謹(jǐn)慎。Juras 等［28］發(fā)現(xiàn)了一種加速數(shù)據(jù)采集并減少整體掃描時間的方法，如減少整體掃描時間的雙回波穩(wěn)態(tài)（double echo steady state，DESS）成像。此外，不同的擬合方法也會給 T2量化造成偏差［29,30］。

3.T2* mapping

T2* mapping 類似于T2mapping，在單個層面生成多個回波圖像，并使用單指數(shù)或雙指數(shù)衰減方程式將信號強(qiáng)度擬合到相應(yīng)的回波時間圖像中［31,32］。T2* 和 T2間的物理差異在于，使用磁梯度而不是180°射頻脈沖來重新定相用戶定義的TE自旋； 由于缺少 180°射頻脈沖，T2* mapping 對受激回波和磁化傳遞的敏感性也低于T2mapping。因此，T2* 具有外部磁場的不均勻性，即在公式中1/T2*2＝1/T2+γΔBo，Bo 的不均勻性越大，T2* 值越短［4,16,31］。T2* mapping 以較短的 TE 0.3 μm 量級來評估組織性更強(qiáng)和/或結(jié)合水度更高的組織，這些較短的TE 可能使T2* 對膠原蛋白結(jié)構(gòu)更敏感，而不是體積含水量［33］。

T2* mapping 所用的更短回波時間使T2* 值對于評估軟骨的深層區(qū)域更可靠［32,34,35］。Ellermann等［36］在對髖關(guān)節(jié)的 T2* mapping 研究中，顯示了正常軟骨中的T2* 松弛時間明顯高于早期和更嚴(yán)重退行性變軟骨的T2* 弛豫時間。近幾年來UTE 成像序列的使用，使得T2* mapping 可以更好在評價軟骨損傷，UTE 序列允許在幾毫秒或更短的時間內(nèi)用非常短的T2成像組織成分，這在軟骨和半月板的深層鈣化層中具有特別重要的意義，但由于空間分辨率和信噪比（signal to noise ratio，SNR），目前的臨床應(yīng)用仍然有限［30,37］。T2* mapping有幾個局限性，包括對敏感性偽影（如組織界面上和手術(shù)后碎片的偽影）和魔角效應(yīng)的敏感性更高［4］。

4.dGEMRIC

dGEMRIC 是一種T1弛豫時間測量（dGEMRIC指數(shù)）技術(shù)，用于評估關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）的變化［38］。通過靜脈注射帶負(fù)電荷的MR 對比劑（Gd-DTPA2-），然后通過滑液和關(guān)節(jié)間隙擴(kuò)散到關(guān)節(jié)軟骨中； 由于兩個分子上都帶有負(fù)電荷，所以這種反差擴(kuò)散到組織中，與帶有負(fù)電荷的GAG 含量的局部濃度成反比［16］。

軟骨損傷將導(dǎo)致糖胺聚糖的丟失，而后者將進(jìn)一步導(dǎo)致T1弛豫時間降低，“dGEMRIC 指數(shù)”降低［39-41］。有研究發(fā)現(xiàn)一例左側(cè)髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良的患者［40］，其 dGEMRIC 指數(shù)低于未受影響的右側(cè)髖關(guān)節(jié)，而除左側(cè)股骨頭覆蓋不足外，雙側(cè)髖關(guān)節(jié)均顯示形態(tài)正常。盡管dGEMRIC 提供了一種評估組織GAG 含量的直接方法，但是該方法的技術(shù)局限性包括：需要靜脈注射對比劑，對比劑在成像之前擴(kuò)散的等待時間（約90 min），以及釓注射的風(fēng)險包括腎功能衰竭、腎源性系統(tǒng)性纖維化，及釓沉積于體內(nèi)而導(dǎo)致健康風(fēng)險［3］。一些研究認(rèn)為關(guān)節(jié)內(nèi)注射，可更好地顯示軟骨輪廓，同時評估軟骨周圍組織［42,43］。

5.鈉 MR 成像

由于奇數(shù)的質(zhì)子和/或中子會產(chǎn)生核自旋動量和相關(guān)的MR 現(xiàn)象，因此可以對鈉離子（Na2+）進(jìn)行成像；同dGEMRIC 一樣，其可以用來評估體內(nèi)軟骨的 GAG 含量［16,44］。

最近的一些的研究開始將鈉MR 應(yīng)用于軟骨研究中［45,46］。然而，鈉在人體組織中的含量低于質(zhì)子，并且與質(zhì)子圖像相比，鈉圖像的 SNR 較低［47］；此外，因?yàn)榇嬖诨夯蜿P(guān)節(jié)積液可能會引起部分容積效應(yīng)，也會降低顯示軟骨GAG 丟失的敏感性［48］。雖然鈉 MRI 已顯示出很大的潛力，但仍需要進(jìn)一步的硬件和軟件改進(jìn)，才能將鈉MRI 轉(zhuǎn)換為 3.0 T 磁共振成像系統(tǒng)的可行方法［49］。

6.gag CEST

gag CEST 是一種基于磁化轉(zhuǎn)移技術(shù)以及化學(xué)交換理論的新型成像技術(shù)。外源性試劑可以用于MR 成像中，以通過改變組織的局部松弛特性來幫助在所生成的圖像中產(chǎn)生對比度［16］。在gagCEST技術(shù)中，位于GAGs 酰胺和羥基上的非共振質(zhì)子被RF 脈沖飽和；然后這些質(zhì)子相互作用，并通過化學(xué)交換轉(zhuǎn)移到周圍水分子中，從而在周圍水的輸出圖像中產(chǎn)生對比度。gagCEST 被認(rèn)為是周圍水中與GAG 含量相關(guān)的質(zhì)子的非侵入性生物標(biāo)記物，而不需要外源性對比劑［6,50-52］。

Brinkhof 等［5］發(fā)現(xiàn)與健側(cè)髁突的健康軟骨相比，受損軟骨中的GAG 含量有顯著差異；Schleich等［53］的研究也發(fā)現(xiàn)，在椎間盤退變患者中，酰胺質(zhì)子不對稱磁化轉(zhuǎn)移率（magnetic resonance ratio asymmetry,MTRasym）值與軟骨變性和下腰痛有關(guān)。而 Singh 等［7］在其實(shí)驗(yàn)研究中得出結(jié)論，認(rèn)為gagCEST 可能在3.0 T磁場下無法準(zhǔn)確定量健康或退化軟骨中的GAG 含量。此外，gagCEST 也存在一些局限，限制了其在臨床中的使用：（1）gagCEST對Bo 的不均勻性極其敏感，并且除非施加Bo 不均勻性校正，否則可能會產(chǎn)生磁化率偽影，這可能會延長掃描時間；（2）gagCEST 成像通常在超高場強(qiáng)（7.0 T）下進(jìn)行，因?yàn)榭山粨Q束縛/體質(zhì)子的共振頻率是分子特異性的，且更大的頻率分離有助于射頻飽和［6,16］。所以未來的并行成像，將會在進(jìn)一步減少掃描次數(shù)或在更高的空間頻率下增加CEST 對比，將有助于推進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨gagCEST 成像的臨床應(yīng)用，并允許在更合理的掃描時間內(nèi)對更大的關(guān)節(jié)（如膝關(guān)節(jié)）成像。

小 結(jié)

以上簡要描述了這些新技術(shù)的利弊及其在臨床的應(yīng)用進(jìn)展。這些新的MR 技術(shù)已經(jīng)徹底改變了MRI 的診斷潛力，能夠提供客觀的細(xì)節(jié)圖像，這可能為未來臨床診斷提供更多更精確的證據(jù)。