吲哚——種間及跨界信號分子新成員

曲媛媛，戴春曉，張旭旺，馬橋

綜 述

曲媛媛 大連理工大學(xué)，教授。主要從事典型環(huán)境污染物的生物轉(zhuǎn)化及微生物生態(tài)效應(yīng)機(jī)制研究。2013年入選教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃”，2009年入選遼寧省“百千萬人才工程”千人層次，2008年榮獲第13屆國際生物技術(shù)大會(huì)青年科學(xué)家獎(jiǎng)。主持國家自然科學(xué)基金3項(xiàng)、城市水資源與水環(huán)境國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金3項(xiàng)，參與國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃 (863計(jì)劃) 1項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金1項(xiàng)等。2016年獲得遼寧省自然科學(xué)學(xué)術(shù)成果論文獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。2013年獲得國家級開放課題優(yōu)秀成果獎(jiǎng)。近五年以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI論文30余篇，ESI高被引論文2篇。第一發(fā)明人授權(quán)專利5項(xiàng)。已指導(dǎo)博士畢業(yè)6人，在讀6人。2017年獲得優(yōu)秀博士學(xué)位論文單項(xiàng)獎(jiǎng)學(xué)金優(yōu)秀指導(dǎo)教師稱號。

吲哚——種間及跨界信號分子新成員

曲媛媛1，戴春曉1，張旭旺2，馬橋3

1 大連理工大學(xué) 環(huán)境學(xué)院工業(yè)生態(tài)與環(huán)境工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116024 2 大連理工大學(xué) 食品與環(huán)境學(xué)院工業(yè)生態(tài)與環(huán)境工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 盤錦 124221 3 大連海事大學(xué) 環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院環(huán)境系統(tǒng)生物學(xué)研究所，遼寧 大連 116026

吲哚作為一種典型的氮雜環(huán)芳烴化合物，在自然界中廣泛存在。近年來，越來越多的研究表明吲哚具有一定的生物活性，是一種新型種間及跨界的信號分子。研究發(fā)現(xiàn)，吲哚不僅可以調(diào)節(jié)微生物的毒性、耐藥性、生物膜形成以及群感效應(yīng)等生理生化行為，調(diào)控植物生長發(fā)育和防御系統(tǒng)的形成過程，還能夠影響動(dòng)物的腸道炎癥、細(xì)胞氧化壓力及荷爾蒙分泌等生理健康。因此吲哚在微生物代謝、動(dòng)物健康和植物生長等多個(gè)方面扮演了重要角色，具有重要的生物學(xué)及生態(tài)學(xué)雙重意義。文中綜述了吲哚從生物代謝到信號傳遞的研究歷史，及其在微生物種內(nèi)或種間以及微生物-動(dòng)植物之間跨界的信號傳導(dǎo)與調(diào)控作用的研究進(jìn)展，旨在為揭示復(fù)雜環(huán)境中吲哚生物代謝及信號調(diào)控的生物學(xué)意義與生態(tài)學(xué)機(jī)制提供重要的理論指導(dǎo)。

吲哚，氮雜環(huán)芳烴化合物，種間信號，跨界信號

作為一種典型的含氮雜環(huán)芳烴化合物，吲哚在自然界中廣泛存在。微生物與動(dòng)植物的生理生化過程會(huì)伴隨著吲哚的產(chǎn)生，研究表明，包括大腸桿菌、霍亂弧菌在內(nèi)的約有150種細(xì)菌能夠在體內(nèi)色氨酸酶的 作用下合成吲哚，動(dòng)物腸道中吲哚濃度可高達(dá) 1.1 mmol/L[1]。然而越來越多的研究表明，吲哚不僅僅是單純的氮雜環(huán)化合物或代謝物，更是一種新型種間及跨界的信號分子。自然生境中吲哚的廣泛存在使得其生物學(xué)意義及歸趨受到廣泛關(guān)注，成為環(huán)境保護(hù)、生態(tài)平衡和人類健康等諸多領(lǐng)域的熱點(diǎn)化合物。

近年來，研究人員證明了吲哚在微生物代謝、人類健康及植物生長等多個(gè)方面扮演著重要角色。吲哚能夠調(diào)節(jié)微生物的生長狀態(tài)與存活率，影響細(xì)菌的耐藥性、病原菌毒性、孢子形成和細(xì)胞分裂等多種生理生化行為，并對微生物群落中生物膜的形成、群感效應(yīng)以及極端環(huán)境適應(yīng)能力等生物功能有顯著影響[2]。對于植物而言，吲哚與其生長發(fā)育和防御系統(tǒng)的形成過程密切相關(guān)[3]。吲哚也與人類常見疾病如腸道炎癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及糖尿病等密切相關(guān)，并能夠調(diào)控動(dòng)物細(xì)胞的氧化壓力以及荷爾蒙的分泌[4-5]。不難看出，吲哚在自然生境中具有生物學(xué)與生態(tài)學(xué)雙重意義，其生物代謝及信號機(jī)制成為環(huán)境微生物學(xué)、生態(tài)學(xué)以及人體健康等交叉領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)與難點(diǎn)。本文將重點(diǎn)對吲哚作為新型種內(nèi)、種間及跨界信號分子的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對該領(lǐng)域的研究方向進(jìn)行展望。

1 從生物代謝到信號分子的研究歷史

吲哚在自然界中廣泛存在，最早可以追溯到1897年，美國病理學(xué)家Theobald Smith發(fā)現(xiàn)大腸桿菌.和霍亂弧菌.可以合成大量吲哚[6]，這一現(xiàn)象引起了學(xué)者的持續(xù)關(guān)注。Wood等在1947年提出吲哚是微生物代謝色氨酸的代謝產(chǎn)物[7]。而后1972年，Watanabe等提出這一過程經(jīng)由微生物體內(nèi)的色氨酸酶TnaA所調(diào)控[8]，即色氨酸在微生物體內(nèi)由TnaA代謝為吲哚、丙酮酸和氨。代謝得到的吲哚分子由于其具有疏水性，可自由擴(kuò)散通過細(xì)胞膜，或由Mtr或AcrEF蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至微生物體外[9]。截止2015年，共有150種革蘭氏陽性菌和革氏蘭陰性菌被報(bào)道可以產(chǎn)生吲哚[1]，但目前尚未發(fā)現(xiàn)真菌可以合成吲哚。

作為一種典型的含氮雜環(huán)芳烴化合物，吲哚被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、染料及各類化工行業(yè)中，在焦化廢水以及畜牧廢水等難降解廢水中大量存在，并會(huì)通過各種工業(yè)廢水或廢物的排放進(jìn)入到自然環(huán)境中[10]。因此在環(huán)境領(lǐng)域，吲哚的研究主要集中于其作為含氮雜環(huán)化合物的微生物降解途徑。自1928年Gray首次報(bào)道氧化吲哚假單孢菌降解吲哚以來[11]，研究者們對不同菌株降解吲哚的化學(xué)途徑進(jìn)行了探索，雖然降解途徑各有差異，但大都遵循吡咯環(huán)氧化開環(huán)途徑。迄今，已報(bào)道的吲哚降解途徑主要有3種，即鄰苯二酚途徑、鄰氨基苯甲酸途徑及龍膽酸途徑[12]。筆者團(tuán)隊(duì)關(guān)于吲哚降解及資源化開展了數(shù)年的研究，分別篩選出了10余株具有吲哚降解能力的菌株，對苯酚羥化酶、萘雙加氧酶、吲哚加氧酶等進(jìn)行了深入研究，并構(gòu)建了吲哚資源化體系[12-15]。2017年，筆者團(tuán)隊(duì)首次證實(shí)菌株貪銅桿菌sp. SHE降解吲哚遵循好氧代謝中比較罕見的輔酶A途徑，而非雙加氧酶和龍膽酸代謝途徑[13]。吲哚轉(zhuǎn)化方面，研究表明一些常見的芳烴代謝加氧酶如萘雙加氧酶、細(xì)胞色素P450加氧酶及黃素單加氧酶等，會(huì)氧化吲哚生成靛藍(lán)、異靛藍(lán)、靛玉紅等高附加值產(chǎn)物[14-16]。然而，長期以來研究者們一直關(guān)注著吲哚在自然環(huán)境中的遷移轉(zhuǎn)化，而忽視了代謝過程的主宰 者——原核或真核生物，是否也同時(shí)受到吲哚的反作用。研究表明，芳烴代謝途徑是代謝交換因子的重要資源，在微生物與微生物、微生物與動(dòng)植物相互作用關(guān)系中發(fā)揮著前所未知的生物學(xué)作用[17]。不難看出吲哚的種間或跨界信號作用機(jī)制將成為新的研究增長點(diǎn)，具有重要的理論及實(shí)際意義。因此，揭示基于吲哚的“合成&降解&轉(zhuǎn)化”的物質(zhì)交換過程的生態(tài)機(jī)制，對于生態(tài)學(xué)及環(huán)境污染控制領(lǐng)域都是極其關(guān)鍵的。

雖然微生物合成或降解的現(xiàn)象已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)超過了100多年，但是吲哚這一分子的實(shí)際生物學(xué)作用在近20年才逐漸被深入研究。1993年Gerth等首次提出吲哚是橙色標(biāo)樁菌的自誘導(dǎo)劑后[18]，許多研究小組逐漸開始對吲哚的多種生物學(xué)功能進(jìn)行研究。1999年，吲哚首次被認(rèn)為是大腸桿菌潛在的自誘導(dǎo)劑[19]，緊接著在2001年，吲哚被確認(rèn)是一種能夠激活、和等基因的細(xì)胞間信號分子[20]。研究初期，關(guān)于吲哚是否為細(xì)胞間信號分子這一觀點(diǎn)，在很長一段時(shí)間內(nèi)存在爭議，然而，更多的研究證明了吲哚滿足了細(xì)胞-細(xì)胞信號分子的 4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)[21-22]：1) 吲哚主要在對數(shù)生長期產(chǎn)生，在穩(wěn)定期大量累積[20]；2)大腸桿菌等微生物能在體外累積，且盡管吲哚具有疏水性，能擴(kuò)散穿過細(xì)胞膜，但研究證明AcrEF、Mtr蛋白作為特定的識(shí)別器分別負(fù)責(zé)了吲哚的進(jìn)入與排出[9]；3) 吲哚可調(diào)控細(xì)胞分裂等生理活動(dòng)，且不同濃度吲哚影響效果不同[23]；4) 吲哚產(chǎn)生的信號引起了超出代謝或解毒信號所需的生理變化，也會(huì)對吲哚降 解菌生物膜的形成與細(xì)胞分裂等生理活動(dòng)產(chǎn)生影響[24]。吲哚作為新型種內(nèi)、種間及跨界信號分子，在微生物及其群落間相互作用機(jī)制方面的研究具有重要意義。

2 吲哚是種內(nèi)及種間信號分子

2.1 吲哚調(diào)節(jié)微生物的生理狀態(tài)

吲哚作為信號分子，能夠控制微生物的多種生理功能，如提升質(zhì)粒穩(wěn)定性[25]、參與細(xì)胞的生長與分裂過程[26-27]、影響抗生素耐受性[28-30]及細(xì)胞膜的形成[26, 31-33]等，而這些研究主要集中在產(chǎn)吲哚菌株.和.中 (表1)。此外近年來，吲哚也被證明可以增強(qiáng).在惡劣條件中的存活率。Lai等證明了.在厭氧條件下能產(chǎn)生吲哚，降低了硝酸鹽厭氧呼吸過程中代謝物的毒性[34]。Liu等則發(fā)現(xiàn)外加低濃度的吲哚能夠提升敲除色氨酸酶的.在高溫條件下的存活率[35]。除了.和.以外，吲哚也可以影響其他產(chǎn)吲哚菌，如抑制蜂房芽胞桿菌和橙色標(biāo)樁菌的耐藥性孢子的形成[36]，提升植物內(nèi)生病原菌在營養(yǎng)匱乏條件中的存活率[37]等。在自然環(huán)境下的復(fù)雜微生物群落中，微生物之間能夠相互妨礙或利用對方產(chǎn)生的信號分子。研究證明，.分泌的大量吲哚會(huì)被其他菌株如洋蔥伯克霍爾德氏菌G4羥化生成羥基吲哚，且反向調(diào)控.生物膜的形成[26]。由此可見，吲哚對產(chǎn)生吲哚產(chǎn)生菌和非吲哚產(chǎn)生菌的生理作用可能是完全不同的。

非吲哚產(chǎn)生菌也能夠響應(yīng)產(chǎn)吲哚菌分泌的吲哚分子，一些非吲哚產(chǎn)生菌則會(huì)編碼一些加氧酶進(jìn)一步降解或者轉(zhuǎn)化吲哚生成吲哚同系物。此外，吲哚也控制了非吲哚產(chǎn)生菌的多種生理活動(dòng) (表2)，如抑制細(xì)菌群感效應(yīng) (QS)，影響毒性蛋白的表達(dá)及多種菌株之間的粘合因子等[38-46]。吲哚能夠影響群落生物膜的生成，如能夠抑制由固著生物膜形成的藍(lán)藻水華[43]，減少綠針假單胞菌的生物膜形成[37]等。除此之外，吲哚也會(huì)調(diào)整其他不產(chǎn)吲哚菌的抗生素耐受性，如銅綠假單胞菌、惡臭假單胞菌、根癌農(nóng)桿菌等[23, 38, 45-46]。吲哚也可以通過抑制細(xì)胞黏著行為和抑制毒素產(chǎn)生來降低不產(chǎn)吲哚病原菌的毒性，例如，吲哚被證明能夠阻止真菌病原體白色念珠菌黏附在線蟲腸道上皮細(xì)胞[42]，吲哚還能夠減少線蟲體內(nèi)的金黃色葡萄球菌表達(dá)毒性色素[44]。盡管如此，關(guān)于吲哚對于非產(chǎn)吲哚菌的生理影響的研究尚不夠全面，有待進(jìn)一步的探討。

表1 吲哚對于大腸桿菌的典型生理影響

表2 吲哚對于非吲哚產(chǎn)生菌的生理影響

然而大量的實(shí)驗(yàn)證明，吲哚的生理學(xué)作用與不同的實(shí)驗(yàn)對象以及環(huán)境條件息息相關(guān)：.S17-1突變體減少了生物膜的形成，而添加吲哚后菌株則恢復(fù)了菌株生物膜形成[47]。相反的是，吲哚會(huì)減少9種非致病性.(BW25113、BW25113、BW25113、BW25113、BW25113、ATCC25404、JM109、TG1和XL1-Blue) 以及致病性.O157: H7生物膜形成[26]。在不同實(shí)驗(yàn)條件下，吲哚生理功能的矛盾性有可能是歸因于研究中使用的各種實(shí)驗(yàn)條件的差異性。Mond等提出信號網(wǎng)絡(luò)應(yīng)當(dāng)適應(yīng)群落的發(fā)展程度，即信號分子吲哚的產(chǎn)生應(yīng)當(dāng)對整個(gè)微生物群落有益[48]。因此，可以推測產(chǎn)生吲哚的細(xì)菌可能會(huì)使用吲哚來抵抗其他原核或真核生物，而非吲哚產(chǎn)生菌則通過降解吲哚抵御這種影響。吲哚作為細(xì)胞-細(xì)胞間重要的信號分子，對于吲哚產(chǎn)生菌和非吲哚產(chǎn)生菌的作用機(jī)理和作用結(jié)果可能都是有區(qū)別的。因此，吲哚在復(fù)雜微生物群落的活動(dòng)中扮演的角色值得進(jìn)一步探索。

2.2 吲哚的生理學(xué)作用機(jī)制

在.中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Mtr以及外排蛋白AcrEF-TolC參與了吲哚的跨膜運(yùn)輸[21]。而吲哚是一種疏水性物質(zhì)，吲哚穿越細(xì)胞的行為也可以不在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的參與下自發(fā)完成。當(dāng)吲哚跨越細(xì)胞膜時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜電位的變化，從而進(jìn)一步發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。信號分子的調(diào)節(jié)方式有兩種，分別為持久性和脈沖信號。.在細(xì)胞分裂或生長時(shí)，其體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生吲哚濃度的短暫升高，即瞬時(shí)脈沖[26,49]。這一現(xiàn)象說明，吲哚是一種離子載體，高濃度的吲哚會(huì)通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的電勢阻止.細(xì)胞的分裂，從而進(jìn)行應(yīng)激性的保護(hù)。此外，吲哚對于細(xì)胞膜、質(zhì)粒穩(wěn)定性和酸性條件耐受性等多方面的影響使得吲哚能夠調(diào)節(jié)病原菌的感染過程。吲哚被證明了能夠調(diào)節(jié)病原菌的毒性蛋白的表達(dá)，如吲哚通過下調(diào).的毒性相關(guān)基因的表達(dá)[39]；與之相反，吲哚會(huì)促進(jìn)出血性大腸桿菌毒性相關(guān)蛋白 (如EspAB) 的分泌[50]。而對于更多的致病菌，吲哚的調(diào)控作用與機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究與完善。

吲哚分別從藥物外排泵及持留菌的生成兩方面對菌株的抗生素耐受性進(jìn)行調(diào)節(jié)。首先，吲哚能夠通過影響大腸桿菌的藥品流出泵及抗氧化保護(hù)機(jī)制從而對大腸桿菌的抗生素耐受性進(jìn)行調(diào)整。吲哚可以通過影響兩種物質(zhì)信號傳導(dǎo)系統(tǒng) (BaeSR和CpxAR)，進(jìn)而誘導(dǎo)大腸桿菌異型生物質(zhì)外排基因的表達(dá)[27, 50]，大腸桿菌也會(huì)在抗生素存在的條件下產(chǎn)生更多的吲哚。吲哚誘導(dǎo)了鼠傷寒沙門氏菌的外排泵系統(tǒng) (AcrAB) 的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器RamA，進(jìn)而提高了菌株耐藥性[46]。此外，吲哚被證明能夠增多大腸桿菌耐受抗生素的持留菌的形成[51]。然而，相反的是，它也被報(bào)道過能夠通過影響磷酸二酯酶DosP降低了環(huán)磷酸腺苷濃度，以及增多表達(dá)降解色氨酸酶所表達(dá)的mRNA的毒性蛋白YafQ，減少了TnaA蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減少耐藥性持留菌的形成[52]。

2.3 吲哚是一種新型群感效應(yīng)信號分子

吲哚作為信號分子的作用更加明顯體現(xiàn)在吲哚對于群體感應(yīng) (QS) 的調(diào)控作用。群感效應(yīng)指微生物能夠感知種群大小并相應(yīng)調(diào)節(jié)對應(yīng)生理活動(dòng)的能力，而細(xì)菌則會(huì)生產(chǎn)多種群感效應(yīng)分子，如?；呓z氨酸內(nèi)酯 (AHLs)、自體誘導(dǎo)物Ⅱ類分子 (AI-2) 等，并利用這些分子來影響孢子形成、生物體發(fā)光、毒性因子的產(chǎn)生等。與AHL的群感效應(yīng)調(diào)節(jié)功能正相反，吲哚能夠作為AHL信號分子群感效應(yīng)淬滅劑，在微生物中廣泛傳播。研究證明，0.5–1.0 mmol/L吲哚便可破壞紫色色桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、銅綠假單胞菌.和綠針假單胞菌.中的群感效應(yīng)[38]。吲哚會(huì)使菌株中群感效應(yīng)控制基因的差異表達(dá)，如吲哚引起了許多分子伴侶和蛋白酶編碼基因上調(diào)使得AqsR蛋白折疊受到抑制[40]。除此以外，吲哚也被證明會(huì)與群感效應(yīng)響應(yīng)蛋白相互影響。SdiA是大腸桿菌中可與群感信號分子AHL相互作用的響應(yīng)蛋白。研究表明，在大腸桿菌中基于吲哚和基于AHL的信號傳導(dǎo)之間會(huì)相互影響。雖然SdiA活性已經(jīng)被證明會(huì)被.產(chǎn)生的吲哚所抑制[26]，但沒有直接證據(jù)表明吲哚可以與任何SdiA同源物 (或SdiA本身) 結(jié)合。另外，能夠與AHL結(jié)合的TraR蛋白可以不受吲哚影響，但不含AHL的TraR蛋白在吲哚存在下發(fā)生錯(cuò)誤折疊[53]。這表明群感效應(yīng)調(diào)節(jié)器需要同源信號來穩(wěn)定，但它們的折疊會(huì)受到吲哚的影響，從而進(jìn)一步影響群感效應(yīng)。盡管如此，吲哚的受體系統(tǒng)以及該化合物作為信號分子在微生物及群體協(xié)調(diào)行為中的作用尚需要進(jìn)一步證實(shí)。

研究證明，吲哚和AI-2信號分子的作用機(jī)制相仿，但作用往往截然相反[18]。吲哚和AI-2均是較為少見的能夠?qū)Ω锾m氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌共用信號分子。與AHL系統(tǒng)不同，目前尚未發(fā)現(xiàn)直接與吲哚或AI-2結(jié)合的LuxR型蛋白，受體系統(tǒng)需要進(jìn)一步研究。大腸桿菌在趨化實(shí)驗(yàn)中趨向于AI-2信號分子，而受到吲哚的排斥[54-55]。AI-2能夠增加大腸桿菌的運(yùn)動(dòng)性，而吲哚則會(huì)減弱大腸桿菌的運(yùn)動(dòng)性[54-55]。在37 ℃，AI-2發(fā)揮的基因調(diào)控作用更加顯著，而吲哚最優(yōu)作用溫度則是30 ℃[56]。探索AI-2和吲哚兩種信號分子如何在自然環(huán)境中的作用機(jī)制是極其重要的。

在環(huán)境污染控制領(lǐng)域，吲哚長期被認(rèn)為是一種典型的氮雜環(huán)污染物，研究大多集中于污染物降解方面，而在環(huán)境生物技術(shù)中的實(shí)際應(yīng)用尚且欠缺。近年來，群感效應(yīng)在環(huán)境水處理生物反應(yīng)器中的作用受到越來越多的關(guān)注[57]。而吲哚能夠干擾典型群感效應(yīng)信號分子AHL的表達(dá)及作用，又與AI-2分子有著相似的基礎(chǔ)性質(zhì)和不同的作用效果，被認(rèn)為是一種潛在的群感效應(yīng)淬滅劑 (QSI)[2]。在水處理環(huán)境工程中，吲哚是否能與AHL分子以及AI-2分子進(jìn)行聯(lián)合調(diào)節(jié)環(huán)境工程中的微生物群落，從而應(yīng)用于膜污染控制、污泥性能調(diào)節(jié)等水處理工程中，是值得驗(yàn)證的。

3 吲哚的跨界信號調(diào)控

3.1 吲哚跨界信號調(diào)控植物與微生物、動(dòng)物間的相互作用

吲哚是典型植物次級代謝產(chǎn)物之一，天然花油中就含有一定量的吲哚。植物體內(nèi)合成吲哚最為常見的途徑是莽草酸途徑[12]。莽草酸在植物體內(nèi)的莽草酸激酶 (KS) 作用下，生成3-吲哚磷酸莽草酸，經(jīng)過系列酶促反應(yīng)后被代謝成為3-吲哚磷酸甘油，最終3-吲哚磷酸甘油被色氨酸合成酶 (TSA) 催化為吲哚。吲哚進(jìn)一步被植物體內(nèi)的色氨酸合成酶 (TSB) 生成-色氨酸，在植物體內(nèi)被催化為各種吲哚生物堿，調(diào)控植物的各種生理活動(dòng)。此外，部分植物會(huì)釋放多種吲哚等揮發(fā)性有機(jī)物來吸引植食性昆蟲的天敵或寄生蜂，以免受侵襲(圖1)。草食性動(dòng)物的攻擊會(huì)刺激玉米中磷酸鹽裂解酶的表達(dá)，促進(jìn)植物體內(nèi)吲哚-3-甘油及吲哚的排放，進(jìn)而啟動(dòng)一系列的防御體系[58]。植物釋放的吲哚不僅僅會(huì)對自身起調(diào)節(jié)作用，更會(huì)作用于周圍的同種或異種植物，引起植物揮發(fā)性萜烯的釋放和茉莉酸 (JA)、脫落酸 (ABA) 的產(chǎn)生，增強(qiáng)植物對外來害蟲與真菌的抵抗力[59]。

土壤微生物產(chǎn)生及降解吲哚的一系列行為也對植物的生長及根系發(fā)育有著一系列的調(diào)控作用 (圖1)。根際微生物產(chǎn)生的吲哚也能夠劑量依賴性地提升白菜幼苗的活力指數(shù)和鮮重[60]。吲哚通過與植物生長素、細(xì)胞分裂素和油菜素類固醇激素通路相互作用，從而刺激擬南芥的生長[3]。除了吲哚以外，微生物會(huì)合成一系列吲哚衍生物，如吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丁酸等，均為常見的植物生長調(diào)節(jié)劑[61]。其中，吲哚-3-乙酸不僅僅會(huì)影響寄主植物生理活動(dòng)，也可以整合進(jìn)入細(xì)菌復(fù)雜代謝網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)細(xì)菌自身基因表達(dá)與生理代謝，作為跨界信號參與植物與微生物的相互作用[62]。不同吲哚衍生物可能對植物生長有著不同的影響，因此進(jìn)一步了解吲哚及其衍生物在根際微生物和植物中的調(diào)節(jié)作用，有助于進(jìn)一步揭示植物-微生物相互作用關(guān)系。

3.2 腸道微生物產(chǎn)生的吲哚參與了動(dòng)物生理調(diào)節(jié)

動(dòng)物的汗液、尿液以及排泄物中均含有較高濃度吲哚，如人體消化道和排泄物中的吲哚濃度可達(dá)0.25–1.1 mmol/L，是動(dòng)物腸道和排泄物中臭味的主要來源之一，這是因?yàn)閯?dòng)物體腸道中含有大量產(chǎn)吲哚的腸道微生物(圖1)。代謝組學(xué)研究表明，腸道內(nèi)微生物的存在決定了哺乳動(dòng)物循環(huán)系統(tǒng)中吲哚類物質(zhì)的存在，并參與到腸道共生菌群的建立過程中，進(jìn)而影響如病菌感染、腸道炎癥和糖尿病等人類疾病[4]。此外，吲哚能使腸道上皮細(xì)胞聯(lián)結(jié)更加緊密，并增加細(xì)胞抗炎因子在人體HCT-8細(xì)胞中的分布[63]。腸道微生物產(chǎn)生的吲哚甚至?xí)π∈蟮拇竽X興奮性產(chǎn)生負(fù)面影響[64]。腸道微生物也能夠通過產(chǎn)生吲哚，影響宿主的內(nèi)分泌L細(xì)胞，調(diào)節(jié)腸促胰島素肽GLP-1，進(jìn)而影響宿主的生理代謝活動(dòng)[65]。同時(shí)，吲哚也被認(rèn)為是一種芳烴受體 (AhR) 的自然配體和激活物質(zhì)[66]，AhR是人類體內(nèi)由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)節(jié)人體中芳香烴物質(zhì)的生物反應(yīng)，從而影響體內(nèi)免疫響應(yīng)并調(diào)節(jié)多種異生素代謝酶 (如細(xì)胞色素 P450等) 的表達(dá)。腸道微生物還會(huì)將吲哚轉(zhuǎn)化成羥基吲哚、甲基吲哚、硫酸吲哚酚和靛紅等各種吲哚衍生物，這些物質(zhì)在動(dòng)物血液、周圍組織、尿液甚至腦組織中的濃度可達(dá)到0.01–0.2 mmol/L[2]。2018年，Mathilde等的研究證明，腸道微生物產(chǎn)生的吲哚進(jìn)而被氧化生成神經(jīng)抑制劑靛紅、羥化吲哚等衍生物積累于小鼠大腦，導(dǎo)致了運(yùn)動(dòng)活性的急劇下降。研究者同時(shí)比對了人類微生物宏基因組數(shù)據(jù)庫中的色氨酸酶，得出體內(nèi)腸道微生物傾向于產(chǎn)吲哚的人更易于產(chǎn)生焦慮和情緒障礙的結(jié)論[64]。人體肝性腦病和帕金森疾病往往伴隨著血液中的氧化吲哚及尿液中靛紅的含量的下降[67-68]。吲哚-3-乙酸則被認(rèn)為能夠減弱肝細(xì)胞中細(xì)胞激素調(diào)節(jié)的脂肪的形成，對非酒精性脂肪肝有著潛在的有益調(diào)節(jié)作用[69]。腸道微生物代謝產(chǎn)物吲哚丙酸則被認(rèn)為是Ⅱ型糖尿病發(fā)展的潛在生物標(biāo)記物[70]。可見，吲哚類物質(zhì)與人體健康有著十分密切的聯(lián)系，仍需要深入研究。

吲哚及其衍生物也會(huì)直接影響昆蟲的行為，如5-碘代吲哚會(huì)導(dǎo)致線蟲體內(nèi)細(xì)胞巨大化而死亡[71]。除此之外，昆蟲如蚊子和蝴蝶等，也能夠識(shí)別微生物或植物產(chǎn)生的吲哚，由于吲哚的獨(dú)特氣味，吲哚的受體在這些物種之間廣泛存在 (圖1)。吲哚來源于色氨酸的代謝過程，因此吲哚對于各界的物種來說是一種營養(yǎng)物質(zhì)色氨酸存在位置的提示，動(dòng)物可以基于吲哚進(jìn)行代謝調(diào)整[2]。昆蟲會(huì)受到吲哚氣味的吸引，線蟲會(huì)更趨向于捕食產(chǎn)吲哚菌[72]?？梢?，微生物代謝吲哚并轉(zhuǎn)化生成吲哚衍生物對于動(dòng)物的生理代謝功能有著極為重要的作用，仍需進(jìn)一步的探究。

4 展望

隨著吲哚的研究逐漸從作為典型污染物的生物降解向微生物種間及微生物-動(dòng)植物間跨界信號傳導(dǎo)機(jī)制研究轉(zhuǎn)變，吲哚的生理學(xué)及生態(tài)學(xué)的意義受到越來越多的關(guān)注。吲哚不僅僅單純參與了細(xì)菌的耐藥性、病原菌毒性、細(xì)胞分裂及極端環(huán)境適應(yīng)能力等多種生理生化行為，更是微生物群落中整體調(diào)控的一種潛在信號分子[73]。吲哚也能夠調(diào)整動(dòng)物的生理行為與健康狀態(tài)，影響植物的生長與防御機(jī)制，在自然系統(tǒng)中有著無可替代的價(jià)值[62,64]。對于吲哚跨界信號調(diào)控機(jī)制的研究意味著信號傳導(dǎo)打破了種屬的限制，更多關(guān)注于自然系統(tǒng)的整體信號調(diào)節(jié)作用。

今后的研究中可以關(guān)注以下幾個(gè)問題：1) 關(guān)于吲哚的現(xiàn)有研究大多集中于產(chǎn)吲哚菌、兩株菌之間、或單一微生物與昆蟲之間的簡單體系，而將這類新型信號分子置于復(fù)雜環(huán)境中的研究較少；由于吲哚在自然系統(tǒng)中的廣泛存在，吲哚能夠?qū)ψ匀幌到y(tǒng)中的每一個(gè)子系統(tǒng)發(fā)揮信號作用，然而仍缺少對于吲哚跨界發(fā)揮作用的完整論述，將吲哚與其他信號分子相聯(lián)系起來，探究多種信號分子在體系中的協(xié)同與拮抗作用，有助于解析信號分子在生態(tài)環(huán)境中發(fā)揮復(fù)雜作用。2) 吲哚本身就是多種藥物的核心骨架，且吲哚能夠調(diào)節(jié)共生菌群的各方面生理狀態(tài)，進(jìn)而能夠?qū)?dòng)物健康產(chǎn)生影響，可見吲哚在腸道共生菌群的研究中不可忽略，但現(xiàn)有的研究尚不足。將吲哚類跨界信號分子對共生菌群建立的影響與人體健康相結(jié)合，可以更好地揭示腸道共生菌群與人體健康之間的有機(jī)聯(lián)系。3) 此外，作為新型信號分子，吲哚在實(shí)際中的應(yīng)用有待開發(fā)。吲哚具有群感效應(yīng)淬滅的作用，能夠減少生物膜的形成，有代替抗生素作為抗菌劑的潛力。此外，吲哚作為一種群感效應(yīng)相關(guān)的信號分子，在水處理領(lǐng)域?qū)τ跍p少膜污染、調(diào)節(jié)顆粒污泥的形成過程、調(diào)節(jié)活性污泥的性能等方面值得進(jìn)一步的探討。

圖1 吲哚作為跨界信號分子在生態(tài)環(huán)境中起到的作用

可見，從更多方面對吲哚信號分子的生理學(xué)作用進(jìn)行考察，同時(shí)對復(fù)雜環(huán)境中吲哚信號分子的產(chǎn)生-傳遞-降解過程深入討論，將有助于解析吲哚類物質(zhì)的生態(tài)學(xué)意義及其在生物工程領(lǐng)域的潛在應(yīng)用價(jià)值。

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A new interspecies and interkingdom signaling molecule—Indole

Yuanyuan Qu1, Chunxiao Dai1,Xuwang Zhang2, and Qiao Ma3

1 Key Laboratory of Industrial Ecology and Environmental Engineering (Ministry of Education), School of Environmental Science and Technology, Dalian University of Technology, Dalian116024, Liaoning, China 2 Key Laboratory of Industrial Ecology and Environmental Engineering (Ministry of Education), School of Food and Environment, Dalian University of Technology, Panjin124221, Liaoning, China 3 Institute of Environmental Systems Biology, College of Environmental Science and Engineering, Dalian Maritime University, Dalian 116026, Liaoning, China

Indole, as a typical N-heterocyclic aromatic compound, is widespread in natural environment. A growing number of researches have proved that indole is a new interspecies and interkingdom signal molecule with certain biological activities. Indole could regulate virulence, biofilm formation, antibiotic tolerance and quorum sensing of bacteria. Indole not only modulates plant growth and defense system, but also affects intestinal inflammation, oxidative stress and hormone secretion in animals. Hence indole plays important roles in diverse aspects such as microbial metabolism, human health and plant growth, holding important significance both in biology and ecology. This review presents the history of indole from biological metabolism to signal transmission, the current knowledge on indole as an intercellular and interspecies signal of microorganisms, and interkingdom signal between bacteria and plants or animals. This review will help to explore the biological significant and ecological mechanism of indole metabolic and signal regulation in complex environment.

indole, N-heterocyclic aromatic compound, interspecies signal molecule, interkingdom signal molecule

April 25, 2019;

September 2, 2019

The Open Project of State Key Laboratory of Urban Water Resource and Environment, Harbin Institute of Technology (No. QAK201943), National Natural Science Foundation of China (No. 31800091).

Yuanyuan Qu. Tel/Fax: +86-411-84706250; E-mail: qyy@dlut.edu.cn

曲媛媛, 戴春曉, 張旭旺, 等. 吲哚——種間及跨界信號分子新成員. 生物工程學(xué)報(bào), 2019, 35(11): 2177–2188.

Qu YY, Dai CX,Zhang XW, et al. A new interspecies and interkingdom signaling molecule—Indole. Chin J Biotech, 2019, 35(11): 2177–2188.

哈爾濱工業(yè)大學(xué)城市水資源與水環(huán)境國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題 (No. QAK201943)，國家自然科學(xué)基金(No. 31800091) 資助。

(本文責(zé)編 郝麗芳)