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    細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè):風(fēng)口上的精準(zhǔn)醫(yī)療熱潮

    2019-12-05 05:30:16姜璇郁玫
    中國新聞周刊 2019年44期
    關(guān)鍵詞:張江產(chǎn)業(yè)化監(jiān)管

    姜璇 郁玫

    近年來,以CAR-T為代表的過繼性細(xì)胞免疫治療、免疫檢查點(diǎn)治療等在腫瘤治療領(lǐng)域取得的突破備受關(guān)注,技術(shù)演進(jìn)正加速以干細(xì)胞和腫瘤免疫細(xì)胞為主的細(xì)胞治療手段在全球范圍內(nèi)滲透。

    早在2017年,美國率先邁出細(xì)胞免疫治療產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵一步——FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)先后批準(zhǔn)兩款CAR-T療法(Kymriah和Yescarta)上市,隨后這兩款藥品獲得全球多個(gè)國家的監(jiān)管部門批準(zhǔn),帶動(dòng)新一輪細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化熱潮。

    在細(xì)胞治療領(lǐng)域,中國是僅次于美國的全球第二大市場,加之諸多國家政策的支持,產(chǎn)業(yè)規(guī)模迅速擴(kuò)張。然而,資本、企業(yè)、科研學(xué)界人士對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化落地持審慎態(tài)度,多位業(yè)內(nèi)人士對(duì)《中國新聞周刊》表示,不可否認(rèn)的是CAR-T療法在治療血液腫瘤方面表現(xiàn)良好,但是目前在實(shí)體瘤治療的有效性、安全性以及政策監(jiān)管等方面仍面臨較多挑戰(zhàn),細(xì)胞治療要從臨床走到產(chǎn)業(yè)化,“挑戰(zhàn)很多”。

    此外,細(xì)胞治療在中國的落地也不順暢。三年前,因“魏則西事件”,細(xì)胞免疫治療的發(fā)展陷入遲滯。

    在全球新一輪產(chǎn)業(yè)熱潮和政策驅(qū)動(dòng)下,上海張江、天津?yàn)I海新區(qū)、武漢光谷等各地加緊產(chǎn)業(yè)布局搶抓賽道,但是行業(yè)整體面臨在研究領(lǐng)域的創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)鏈上下游基礎(chǔ)薄弱等特有問題,以及在參與全球競爭中與監(jiān)管博弈、技術(shù)發(fā)展面臨瓶頸等共性問題。

    “CAR-T”熱潮

    2012年4月,美國女孩Emily經(jīng)歷過兩次急性淋巴性白血病復(fù)發(fā)后,命懸一線。她的父母找到費(fèi)城兒童醫(yī)院,加入了瑞士制藥巨頭諾華的CAR-T細(xì)胞療法I期臨床項(xiàng)目(CTL019)。

    CAR-T全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell,即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。簡單來說,利用基因工程修飾患者自身T細(xì)胞,加上嵌合抗原受體(CAR),經(jīng)過修飾的T細(xì)胞在體外大量擴(kuò)增后,再回輸?shù)交颊唧w內(nèi),識(shí)別并攻擊帶有特定抗原的腫瘤細(xì)胞,激活機(jī)體自身免疫反應(yīng)從而達(dá)到抗腫瘤效果。

    然而,細(xì)胞注射到體內(nèi)后,Emily出現(xiàn)高燒、呼吸衰竭和休克癥狀,在重癥監(jiān)護(hù)室里靠呼吸機(jī)熬過了兩周。CAR-T治療一個(gè)嚴(yán)重的副作用就是細(xì)胞因子釋放綜合征,醫(yī)生發(fā)現(xiàn),Emily的血液樣本中有白細(xì)胞介素-6( interleukin 6)的蛋白質(zhì)比正常值高了1000倍,這說明她的免疫系統(tǒng)在不斷攻擊自身。

    “CART的副作用主要是脫靶或脫瘤引起的T細(xì)胞攻擊正常組織,或T細(xì)胞短期大量殺傷腫瘤而產(chǎn)生的細(xì)胞因子風(fēng)暴和腫瘤溶解綜合征。后者,就是治療血液腫瘤過程中遇到的主要問題。”賓夕法尼亞大學(xué)Aramson 腫瘤中心趙陽兵博士從2009年加入CAR-T的創(chuàng)始人之一、當(dāng)時(shí)的專案負(fù)責(zé)人Carl June的團(tuán)隊(duì)繼續(xù)CD19 CAR-T的研發(fā)工作。

    2017年,美國FDA先后批準(zhǔn)了諾華制藥和凱特藥業(yè)的兩款CAR-T產(chǎn)品(分別為Kymriah、Yescarta)上市,掀起以CAR-T為代表的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化熱潮。

    復(fù)星凱特公司CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品中心的實(shí)驗(yàn)室。

    產(chǎn)業(yè)界和投資界都爭相入局,這一年被視為細(xì)胞治療的商業(yè)化元年。據(jù)《自然綜述:藥物發(fā)現(xiàn)》發(fā)布報(bào)告,截至今年3月,全球范圍內(nèi)共有1011款已獲批或正在研發(fā)之中的細(xì)胞免疫療法,相較去年同期增加258個(gè)。值得注意的是,其中CAR-T療法超過五成,共有568款,相較截至2018年3月數(shù)量增加164個(gè),業(yè)界對(duì)于CAR-T療法的熱度不減。

    細(xì)胞治療在中國

    兩款商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品Kymriah和Yescarta在美獲批上市后,加速在全球的產(chǎn)業(yè)化布局。截至目前,已獲歐盟、加拿大、日本等全球多個(gè)國家的監(jiān)管部門批準(zhǔn)。

    然而,細(xì)胞治療不同于傳統(tǒng)的化藥——獲批上市后能夠迅速實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。免疫細(xì)胞治療是基于個(gè)體的系統(tǒng)過程,復(fù)星凱特生物科技有限公司總裁王立群告訴《中國新聞周刊》,免疫細(xì)胞治療非常個(gè)性化,即使具備廣泛應(yīng)用的條件,也需要對(duì)逐個(gè)產(chǎn)品、技術(shù)、臨床情況進(jìn)行評(píng)價(jià)分析?!斑@兩款藥物的批準(zhǔn),意味著細(xì)胞治療時(shí)代的來臨,但是細(xì)胞治療要從臨床到實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化,還面臨很多挑戰(zhàn),比如適應(yīng)細(xì)胞治療的監(jiān)管方式、生產(chǎn)流程的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一,治療費(fèi)用高昂等?!?/p>

    細(xì)胞治療的效果評(píng)估取決于細(xì)胞的獲得、免疫排斥的控制等多個(gè)臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),中國是癌癥高發(fā)國,臨床資源及數(shù)據(jù)豐富,成為各大藥企緊盯的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化市場。

    全球細(xì)胞免疫療法的快速升溫,加速細(xì)胞產(chǎn)業(yè)集聚。以上海張江為例,目前園區(qū)內(nèi)集聚細(xì)胞相關(guān)企業(yè)超過70家,涉及從細(xì)胞存儲(chǔ)、產(chǎn)品開發(fā)、臨床研究到實(shí)際應(yīng)用等細(xì)胞全產(chǎn)業(yè)鏈的各個(gè)環(huán)節(jié)。

    以數(shù)據(jù)來看,截至2019年10月,國內(nèi)21項(xiàng)獲批臨床試驗(yàn)的細(xì)胞藥物,其中11項(xiàng)來自張江細(xì)胞產(chǎn)業(yè)園,占比52%;全國已申報(bào)細(xì)胞藥物臨床試驗(yàn)的研發(fā)企業(yè),1/4來自張江細(xì)胞產(chǎn)業(yè)園;上海已申報(bào)細(xì)胞藥物臨床試驗(yàn)的研發(fā)企業(yè),80%來自張江細(xì)胞產(chǎn)業(yè)園。

    “細(xì)胞免疫治療、基因治療,是現(xiàn)在生物醫(yī)學(xué)當(dāng)中研究最熱門、最有潛力的領(lǐng)域,張江在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有二十多年的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ),形成了產(chǎn)業(yè)的集聚。”上海張江(集團(tuán))有限公司董事長袁濤向《中國新聞周刊》表示,細(xì)胞產(chǎn)業(yè)面臨的是國際競爭,未來的關(guān)鍵是在產(chǎn)業(yè)園區(qū)形成國際技術(shù)對(duì)話的平臺(tái),提升產(chǎn)業(yè)的集中度和顯示度。

    上海市浦東新區(qū)政協(xié)副主任、科經(jīng)委主任唐石青認(rèn)為,目前國際細(xì)胞領(lǐng)域巨頭在張江布局,形成了細(xì)胞產(chǎn)業(yè)研究科學(xué)家最集中的區(qū)域,政府根據(jù)產(chǎn)業(yè)需要進(jìn)行類似病毒制備這類基礎(chǔ)性、功能性的平臺(tái)建設(shè)。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域幾十年的積累,滋生的不僅僅是產(chǎn)業(yè)資源,更重要的是企業(yè)發(fā)展所需的產(chǎn)業(yè)生態(tài)和創(chuàng)新生態(tài)。

    俯瞰張江細(xì)胞產(chǎn)業(yè)園。

    事實(shí)上,國家各部委已頒布多項(xiàng)政策,支持細(xì)胞治療技術(shù)產(chǎn)業(yè)化落地。早在2012年12月,國務(wù)院發(fā)布生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃的通知【國發(fā)(2012)65號(hào)】明確將抗腫瘤藥物、治療性疫苗、細(xì)胞治療等列為重要發(fā)展和重點(diǎn)支持的產(chǎn)業(yè)。

    各地持續(xù)推進(jìn)細(xì)胞治療技術(shù)發(fā)展和產(chǎn)業(yè)化,上海張江、武漢的光谷、杭州、南京等有醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)的區(qū)域紛紛加碼,監(jiān)管體制、政策創(chuàng)新成為重要的突破口。袁濤認(rèn)為,各地致力于打造百億、千億級(jí)細(xì)胞產(chǎn)業(yè)集聚,是看重細(xì)胞產(chǎn)業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益,創(chuàng)新性產(chǎn)業(yè)發(fā)展需要有一定政策支持和產(chǎn)業(yè)發(fā)展空間,與監(jiān)管良性互動(dòng)。

    “實(shí)際上,對(duì)于企業(yè)、人才最有吸引力的一是產(chǎn)業(yè)集聚形成的產(chǎn)業(yè)生態(tài),二是政策監(jiān)管創(chuàng)新帶來的發(fā)展空間,而非簡單的土地、資金支持?!鄙虾埥瘓F(tuán))有限公司副總經(jīng)理王凱榮告訴《中國新聞周刊》,產(chǎn)業(yè)園區(qū)需要通過建立一批公共平臺(tái),比如公共實(shí)驗(yàn)室來完善配套;解決制約細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化落地的痛點(diǎn),比如與監(jiān)管部門共同打造細(xì)胞測試與標(biāo)準(zhǔn)研究中心,進(jìn)而形成企業(yè)、人才、研發(fā)機(jī)構(gòu)、公共平臺(tái)的集聚,形成具有完整生態(tài)的產(chǎn)業(yè)鏈閉環(huán)。

    監(jiān)管破壁

    與細(xì)胞治療各地的急流勇進(jìn)形成對(duì)比的是,“雙軌制”監(jiān)管思路幾經(jīng)變化。在中國科學(xué)院院士、中國科技大學(xué)生命免疫研究所所長田志剛看來,行業(yè)目前面臨兩大障礙,一是細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管策略受到挑戰(zhàn),二是商業(yè)模式問題——藥品供給方式和本身作為藥品的模式是不同的?!凹?xì)胞治療的監(jiān)管到現(xiàn)在三十年,爭論的都是同一個(gè)問題,仍然沒有解決?,F(xiàn)在細(xì)胞治療臨床的效果越來越明顯,倒逼監(jiān)管要跟上?!?/p>

    事實(shí)上,爭議的根源就在于細(xì)胞治療的特殊性,相應(yīng)的應(yīng)用和監(jiān)管主體存在差異——一方面提取、處理和回輸免疫細(xì)胞的過程可視為診療手段,則應(yīng)由醫(yī)院主導(dǎo),由衛(wèi)健部門監(jiān)管;另一方面,在體外處理的細(xì)胞也可視為特殊的生物藥品,則應(yīng)由藥企主導(dǎo),由藥監(jiān)部門監(jiān)管。

    與歐、美等國家完全按照藥品進(jìn)行監(jiān)管不同,中國實(shí)行的是“雙軌制”監(jiān)管。上世紀(jì)90年代至2012年,國內(nèi)監(jiān)管一直處于較寬松狀態(tài),細(xì)胞治療臨床研究及應(yīng)用迅猛,有近300家醫(yī)院和機(jī)構(gòu)開展干細(xì)胞治療。在此期間,臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療每年治療例數(shù)為5000例左右,骨髓干細(xì)胞治療每年治療例數(shù)約為2000例左右。

    相對(duì)寬松的監(jiān)管體制內(nèi),未經(jīng)審批的臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用項(xiàng)目增加,行業(yè)亂象橫生。2009 年國家曾出臺(tái)多項(xiàng)重要法規(guī),把包括干細(xì)胞和免疫細(xì)胞治療在內(nèi)的細(xì)胞治療劃為需要嚴(yán)格管制的“第三類治療技術(shù)”,加強(qiáng)行業(yè)規(guī)范,細(xì)胞治療發(fā)展速度有所減緩。

    直至2016年,“魏則西事件”持續(xù)發(fā)酵引發(fā)公眾對(duì)細(xì)胞治療的關(guān)注和質(zhì)疑,行業(yè)亂象引來強(qiáng)監(jiān)管。國家衛(wèi)計(jì)委(現(xiàn)為國家衛(wèi)健委)于當(dāng)年5月緊急叫停醫(yī)療機(jī)構(gòu)在細(xì)胞免疫治療方面的臨床應(yīng)用,僅允許其作臨床研究,不得開展收費(fèi)治療。當(dāng)年12月,國家食藥監(jiān)局(CFDA,現(xiàn)為國家藥監(jiān)局)發(fā)布了《細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》(征求意見稿),首次明確提出將細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品納入藥品監(jiān)管。

    “這既為細(xì)胞治療按照藥品審批上市用于臨床打開通道,也被業(yè)內(nèi)視為細(xì)胞治療將轉(zhuǎn)入藥品監(jiān)管軌道監(jiān)管收緊的信號(hào)?!睆?fù)旦大學(xué)藥學(xué)院院長王明偉向《中國新聞周刊》透露。

    實(shí)際上,中國的“雙軌制”借鑒的是日本的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)。日本對(duì)創(chuàng)新藥的監(jiān)管采取開放的態(tài)度,甚至不乏與歐美同步優(yōu)先上市的新藥,如全球首個(gè)通過免疫療法治療癌癥的PD1藥物Opdivo,就是率先在日本獲批,五個(gè)月后,才在美國獲批上市。

    這種開放的監(jiān)管思路也被用于細(xì)胞治療領(lǐng)域。日本信州大學(xué)柴佑司教授告訴《中國新聞周刊》,2012年京都大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)家山中伸彌獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),不僅給同行業(yè)帶來信心,也是監(jiān)管給予更多空間的重要原因。幾個(gè)月后,日本首相安倍晉三承諾將在未來10年里投資1100億日元(約10億美元)助推再生醫(yī)學(xué)發(fā)展。

    今年3月,國家衛(wèi)健委發(fā)布《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法(試行)》(征求意見稿),意見稿中明確體細(xì)胞治療轉(zhuǎn)化應(yīng)用項(xiàng)目備案后可以轉(zhuǎn)入臨床應(yīng)用并進(jìn)行收費(fèi)。這被視作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)細(xì)胞治療解禁的信號(hào),意味著重新啟動(dòng)允許醫(yī)療機(jī)構(gòu)以細(xì)胞療法開展收費(fèi)治療,醫(yī)療機(jī)構(gòu)將與藥企在細(xì)胞治療領(lǐng)域同時(shí)展開競爭。

    業(yè)內(nèi)更期待監(jiān)管破壁。“細(xì)胞領(lǐng)域監(jiān)管需要多部門合作,當(dāng)前面臨的是國際競爭,行業(yè)發(fā)展亟需監(jiān)管政策的支撐和規(guī)范?!鄙虾H醫(yī)學(xué)園區(qū)集團(tuán)有限公司副總經(jīng)理戴月明認(rèn)為,監(jiān)管制度的創(chuàng)新可以討論讓渡一部分空間,由產(chǎn)業(yè)園區(qū)承擔(dān)部分審查監(jiān)督責(zé)任,在全國衛(wèi)生資源豐富的地域,對(duì)一些臨床試驗(yàn)成熟的技術(shù)“先行先試”,并試驗(yàn)醫(yī)療收費(fèi)。

    如何平衡新型醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展與風(fēng)險(xiǎn),是擺在全球細(xì)胞治療的監(jiān)管者面前的一道難題?!鞍踩杂肋h(yuǎn)是第一位的,如何在安全的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)成效的穩(wěn)定、可持續(xù),這需要監(jiān)管部門制定具體細(xì)則來規(guī)范?!蓖趺鱾フf道。

    行業(yè)困境

    事實(shí)上,美國與中國已經(jīng)是細(xì)胞免疫治療最為活躍的兩個(gè)國家。

    “盡管我們的數(shù)量和美國幾乎平行,CAR-T數(shù)量甚至還更多,但是當(dāng)前整個(gè)國內(nèi)的研究應(yīng)該說還不是從源頭上面研究發(fā)現(xiàn)中國特有的東西,創(chuàng)新創(chuàng)造方面不足,這是巨大的差別。”在田志剛教授看來,細(xì)胞治療的各個(gè)環(huán)節(jié),仍涉及很多基礎(chǔ)科學(xué)的問題要解決。

    以CAR-T以代表的細(xì)胞療法在全球仍面臨在研究方向扎堆、實(shí)體瘤治療效果有限、治療費(fèi)用高昂等制約產(chǎn)業(yè)化的共性問題。

    上海恒潤達(dá)生生物科技有限公司副總經(jīng)理黃飛分析認(rèn)為,后發(fā)的企業(yè)出于減少藥物研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)的考慮,因而相同靶點(diǎn)扎堆嚴(yán)重,未來可能會(huì)造成冗余和過度市場競爭。但實(shí)際上,占所有腫瘤的90%的實(shí)體瘤,才是細(xì)胞治療最大的挑戰(zhàn)和未來更大的市場,各個(gè)企業(yè)也在布局針對(duì)實(shí)體瘤的研發(fā)管線。

    此前,趙陽兵曾總結(jié)CAR-T技術(shù)在實(shí)體瘤治療上的瓶頸時(shí)說道,一是沒有安全的腫瘤特異性抗原靶,因此一般治療病人的CAR-T細(xì)胞劑量太低,無法看到真正療效;二是由于大多數(shù)實(shí)體腫瘤的異質(zhì)性,很難有病人身上的所有(或絕大多數(shù))腫瘤細(xì)胞都表達(dá)同一個(gè)靶,不像血液系統(tǒng)的腫瘤靶,如CD19、BCMA、CD123等;三是很多腫瘤的腫瘤微環(huán)境抑制機(jī)制很強(qiáng),有時(shí)T細(xì)胞根本就到不了腫瘤部位,即使到了腫瘤部位其功能也可能會(huì)很快被抑制,甚至?xí)兂赡[瘤的幫兇。

    此外,昂貴的治療價(jià)格是影響產(chǎn)業(yè)化的一大痛點(diǎn)。Kymriah和Yescarta高達(dá)47.5萬美元、37.3萬美元治療費(fèi)用,已經(jīng)讓大批患者望而卻步。目前國內(nèi)仍未有獲批上市的產(chǎn)品,黃飛告訴《中國新聞周刊》,目前業(yè)內(nèi)預(yù)估的治療價(jià)格在30萬元到50萬元,這在全球也相對(duì)有競爭力。

    上海市東方醫(yī)院院長劉中民告訴《中國新聞周刊》,考慮到干細(xì)胞的研究建設(shè)周期長、成本大等問題,需要由政府牽頭建立一些公共服務(wù)的平臺(tái),比如干細(xì)胞生產(chǎn),國家認(rèn)定、行業(yè)認(rèn)可的有能力的平臺(tái)來生產(chǎn)細(xì)胞,每一家在做研究的時(shí)候,不用自己生產(chǎn),只要從平臺(tái)上獲取所需要的細(xì)胞,最后標(biāo)準(zhǔn)可以共享、時(shí)間成本壓縮,這是解決當(dāng)前遇到瓶頸的重要措施。

    “張江細(xì)胞產(chǎn)業(yè)園的發(fā)展依托的是醫(yī)谷、藥谷的創(chuàng)新資源,以及眾多高水平醫(yī)院的平臺(tái)優(yōu)勢?!鄙虾M七M(jìn)科技創(chuàng)新中心建設(shè)辦公室專職副主任吳強(qiáng)認(rèn)為,發(fā)展細(xì)胞產(chǎn)業(yè)對(duì)于張江來說是“再次創(chuàng)業(yè)的新征程”,成為國內(nèi)外細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展創(chuàng)新的策源地和成果的交匯地,這需要從政策角度明確站位和能夠提供的產(chǎn)業(yè)支撐。

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