骨髓間充質(zhì)干細胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎機制和相關(guān)研究

佟曼

【摘 要】目的：評價骨髓間充質(zhì)干細胞治療類風(fēng)險性關(guān)節(jié)炎的機制。方法：回顧性分析本院收治的70例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者作為研究對象，按照1：1分配原則分成試驗組和對照組，試驗組靜脈輸注間充質(zhì)干細胞，對照組聯(lián)合甲氨蝶呤和來氟米特治療，比較兩組晨僵時間、血沉（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）及C反應(yīng)蛋白（CRP）等指標(biāo)，評價臨床效果及并發(fā)癥情況。結(jié)果：試驗組治療后關(guān)節(jié)疼痛、晨僵時間、RF等癥狀指標(biāo)改善效果優(yōu)于對照組（P<0.05），試驗組治療后的IL-6、TNF-α和CRP水平均顯著低于對照組（P<0.05）。試驗組治療總有效率88.57%，明顯高于對照組的68.57%（P<0.05）。結(jié)論：骨髓間充質(zhì)干細胞能顯著改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)功能，調(diào)節(jié)免疫功能，具有一定的治療優(yōu)勢。

【關(guān)鍵詞】類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;間充質(zhì)干細胞;關(guān)節(jié);免疫功能

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是累及周圍小關(guān)節(jié)為特征的慢性、進行性的免疫性疾病，具體變現(xiàn)為關(guān)節(jié)晨僵、腫痛、腫脹、疼痛等，呈現(xiàn)持續(xù)性、反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重者會導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，致殘率高[1]。目前關(guān)于RA的發(fā)病機制尚不明確，屬于疑難雜癥，不過越老越多的研究認為T細胞的免疫異常介導(dǎo)了疾病的發(fā)生、進展。間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有良好的免疫抑制性能和組織損傷修復(fù)能力，特別是其調(diào)節(jié)功能以T細胞為主，對治療RA具有一定的針對性效果[2]。本文就骨髓間充質(zhì)干細胞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效及安全性作一研究，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年12月本院風(fēng)濕科收治的70例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者作為研究對象，均符合1987年美國風(fēng)濕病協(xié)會修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除心、肝、腎等器質(zhì)性疾病;對本研究藥物過敏;嚴(yán)重關(guān)節(jié)殘及神經(jīng)性疾病病例。按照1：1分配原則分成試驗組和對照組，每組各35例，其中試驗組男19例，女16例;年齡42～65歲，平均（50.23+2.42）歲;病程4～15年，平均（9.20+2.15）年;對照組男20例，女15例;年齡44～66歲，平均（53.55+2.32）歲;病程5～15年，平均（9.57+2.20）年，2組年齡、性別、病程等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者初期均給予非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素治療，在此基礎(chǔ)上第2d開始口服甲氨蝶呤，7.5～10mg/d，連續(xù)6個月。試驗組分別于第 1、2、3 個月靜脈輸注骨髓間充質(zhì)干細胞，細胞數(shù)為 1×108，治療周期 3 個月。如無法耐受，改為甲氨蝶呤治療。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前后壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間、血沉（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）;比較兩組治療前后炎性反應(yīng)，包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。

1.4 療效評價指標(biāo)

近期控制：關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等癥狀顯著改善，ESR恢復(fù)正常;功能改善：晨僵、腫痛等臨床癥狀有所改善，ESR指標(biāo)較治療前改善30%～50%以上，或趨于正常;無效：未達到以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件作統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用（）表示，采用配對t檢驗;計數(shù)資料采用X2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀指標(biāo)比較

與治療前比較，兩組治療后壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間、RF和ESR均下降，前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。試驗組以上指標(biāo)前后改善效果顯著優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 比較兩組治療前后炎癥因子

如表2結(jié)果，與治療前比較，兩組治療后IL-6、TNF-α和CRP均下降，前后對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。試驗組以上三項指標(biāo)前后比較改善效果優(yōu)于對照組，差異顯著（P<0.05）。

2.3 臨床治療效果比較

試驗組治療總有效率88.57%，明顯高于對照組的68.57%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

越來越的研究支持免疫異常導(dǎo)致RA發(fā)病的觀點，基于此，目前大多數(shù)的抗RA藥物的作用機制普遍聚焦于抑制炎性反應(yīng)。從常見藥物來看，諸如非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等對緩解RA效果較好，如本文提到的甲氨蝶呤等，不過此類藥物遠期效果不甚滿意，仍有許多患者進展為功能性殘疾，需要在新的藥物治療方向上實現(xiàn)突破[3]。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）顯著的特點是免疫調(diào)節(jié)功能強大，可誘導(dǎo)CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細胞，促進巨噬細胞向抗炎表型的極化[4]。通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，MSCs治療TA的作用機制主要包括以下幾個方面：

（1）抑制成纖維細胞樣滑膜細胞（Flss）和破骨細胞的活化;

（2）減低炎性因子、趨化因子的濃度;

（3）誘導(dǎo)抗原特異性CD4+CD25+ Foxp3+T細胞（Treg細胞）或TR1（IL-10+ CD4+）細胞的產(chǎn)生。

不過，對RA患者骨髓MSCs跟蹤發(fā)現(xiàn)，其增殖能力、免疫抑制能力、表達分泌血管內(nèi)皮生子因子的量均處于下降趨勢，這可能與患者的斷粒長度過早丟失有關(guān)，因此，異體健康的MSCs成為治療RA的必然選擇。

基礎(chǔ)研究也證實，MSCs能夠分化成骨、軟骨、脂肪、肌肉等細胞，參與修復(fù)受損的關(guān)節(jié)組織[5]。壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間、血沉（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）是反映RA癥狀改善的主要指標(biāo)，從本組數(shù)據(jù)看，MSCs治療的試驗組壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間、RF和ESR改善效果顯著優(yōu)于常規(guī)藥物治療的對照組。MSCs還能抑制炎性指標(biāo)TNF-α、CRP、IL-2等，減輕炎性反應(yīng)。Masson染色顯示，幾乎全部的關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜內(nèi)血管呈現(xiàn)水腫，而蘇木精-伊紅（HE）染色則表明，MSCs能顯著減少關(guān)節(jié)腔內(nèi)的白細胞浸潤及滑膜組織的增生。本表2結(jié)果顯示，試驗組治療后的IL-6、TNF-α和CRP水平均顯著低于對照組，證實了MSCs顯著的抑制炎性反應(yīng)的作用。

參考文獻

[1]謝景春，姚觀平，余麗梅.間充質(zhì)干細胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的免疫調(diào)節(jié)作用[J].中國組織工程研究，2019，23（29）：4722-4727.

[2]張香梅，田中良哉，單保恩.間充質(zhì)干細胞應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組織修復(fù)的研究進展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19（32）：4014-4018.

[3]劉濤，宋敏，鞏彥龍，等.間充質(zhì)干細胞免疫調(diào)節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進展[J].中國老年學(xué)雜志，2017，37（1）：213-216.

[4]高樂女，鐘兵，王勇，等.臍帶間充質(zhì)干細胞輸注治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及安全性初探[J].重慶醫(yī)學(xué)，2018，47（2）：206-208.

[5]付坤，曹小燕，熊焰等.臍帶間充質(zhì)干細胞對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者免疫系統(tǒng)的作用[J].中華實用診斷與治療雜志，2017，31（8）：804-806.