我國科學(xué)家首次解析出非洲豬瘟病毒的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)

非洲豬瘟病毒整體結(jié)構(gòu)（左：5層切面圖? 右：衣殼層整體結(jié)構(gòu)）

非洲豬瘟的防控是全球性難題，對于有效預(yù)防和治療相關(guān)病毒的藥物或疫苗需求緊迫。近日，我國科學(xué)家宣布：首次解析出了“罪魁禍?zhǔn)住薄侵挢i瘟病毒的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，這為開發(fā)效果佳、安全性高的新型非洲豬瘟疫苗奠定了堅實基礎(chǔ)。

非洲豬瘟的防控是全球性難題，對于有效預(yù)防和治療相關(guān)病毒的藥物或疫苗需求緊迫。近日，我國科學(xué)家傳來好消息：首次解析出了非洲豬瘟病毒的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，相關(guān)論文發(fā)表在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上。這是科學(xué)家們第一次完完整整地看清非洲豬瘟病毒的模樣，相關(guān)研究揭示了非洲豬瘟病毒多種潛在的保護性抗原和關(guān)鍵抗原表位信息，發(fā)現(xiàn)了4個潛在的疫苗靶位?！斑@為開發(fā)效果佳、安全性高的新型非洲豬瘟疫苗奠定了堅實基礎(chǔ)。”研究團隊負(fù)責(zé)人、中國科學(xué)院院士饒子和說。

1 古老又神秘的病毒

“這是一個世界性難題?！闭劶胺侵挢i瘟，中國科學(xué)院生物物理研究所研究員王祥喜如是評價。

作為一類古老的病毒，非洲豬瘟病毒自1921年在非洲肯尼亞首次發(fā)現(xiàn)，至今約有100年的流行歷史。非洲豬瘟，即由非洲豬瘟病毒引起的家豬、野豬的一種急性、熱性、高度接觸性動物傳染病。無論什么品種、什么年齡的豬，均可感染，發(fā)病率和死亡率高達(dá)100%。鑒于其巨大的殺傷力，世界動物衛(wèi)生組織將其列為法定報告動物疫病。

近百年來，非洲豬瘟病毒從非洲傳播至歐洲、南美洲、亞洲等多個國家，最近一年，傳播速度更是明顯加快，病毒蔓延呈愈演愈烈之勢。國際動物健康組織通報的數(shù)據(jù)顯示，2019年1月～10月期間，曾爆發(fā)或者正在爆發(fā)非洲豬瘟疫情的國家有26個，包含13個歐洲國家、10個亞洲國家和3個非洲國家，其中亞洲幾個國家的疫情尤為嚴(yán)重。

中國亦未幸免。2018年8月3日，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部新聞辦公室通報我國首例非洲豬瘟疫情，隨后，病毒很快傳播到全國大部分地區(qū)。據(jù)估計，非洲豬瘟流行病給全世界的養(yǎng)豬業(yè)已造成了20億美元的經(jīng)濟損失。

“這是一種烈性傳染病?！备鶕?jù)王祥喜的介紹，非洲豬瘟病毒擁有一套獨特的宿主和生態(tài)循環(huán)，病毒可由帶毒野豬傳染給家豬，造成家豬疫病的爆發(fā)，基本兩天就可以殺死一頭豬。

然而，面對洶涌來襲的疫情，現(xiàn)實有些蒼白：因為對于非洲豬瘟病毒的認(rèn)知十分有限，直到目前，科學(xué)家們尚未研發(fā)出有效疫苗，撲殺生豬仍是眼下控制疫情最有效的方法。

“我們不知道這種病毒的生命周期，也不知道病毒感染以后引起機體免疫應(yīng)答的機制是什么，就連這個病毒長什么樣，它有多少種蛋白，以及是怎樣入侵、復(fù)制的，都不知道?！蓖跸橄舱f。

由此帶來的問題是，因為缺少系統(tǒng)理論的指導(dǎo)，非洲豬瘟疫苗研發(fā)只能“摸著石頭過河”，防控技術(shù)也只能“摸黑行進”?！白?978年首次被擊中到消滅它，西班牙花了33年的時間，這是一場持久戰(zhàn)。”王祥喜稱。

2 酷似俄羅斯套娃的“大塊頭”

困難，阻擋不住中國科學(xué)家前進的腳步。

我國是全世界最大的豬肉生產(chǎn)和消費國，生豬產(chǎn)業(yè)在國民經(jīng)濟發(fā)展和人民生活中具有不可替代的重要作用。應(yīng)國家之所需，解國家之所難，中國科學(xué)院生物物理研究所饒子和/王祥喜團隊和哈爾濱獸醫(yī)研究所步志高團隊聯(lián)合上海科技大學(xué)等單位，于2018年12月針對非洲豬瘟病毒展開了從基礎(chǔ)科研到臨床檢測以及高效疫苗多方面的聯(lián)合攻關(guān)研究。

有志者事竟成。研究團隊成功分離出國內(nèi)正在爆發(fā)的非洲豬瘟病毒流行株，在上?？萍即髮W(xué)電鏡平臺上連續(xù)開展了4個月高質(zhì)量的數(shù)據(jù)收集，獲得了超過100TB的海量數(shù)據(jù)，首次得到了近原子分辨率的非洲豬瘟病毒結(jié)構(gòu)。

通過研究他們發(fā)現(xiàn)，非洲豬瘟病毒由基因組、核心殼層、雙層內(nèi)膜、衣殼和外膜5層組成，是一個正二十面體的“大塊頭”。這個看起來外形有點像“俄羅斯套娃”的“大塊頭”，包含3萬余個蛋白亞基，它們組裝成了直徑約為260納米的球形顆粒。這是饒子和等人目前解析出的近原子分辨率結(jié)構(gòu)的最大病毒。

究竟有多大？王祥喜給出了一組對比數(shù)據(jù)：甲肝病毒直徑30納米，寨卡病毒直徑50納米，乙型腦炎病毒直徑50納米，單純皰疹病毒直徑125納米，非洲豬瘟病毒直徑260納米。“就像人有高矮，病毒也有大小。從比較中可以看出，非洲豬瘟病毒是一個尺度巨大、復(fù)雜的病原體?！蓖跸橄舱f。

這些看起來有些枯燥乏味的基礎(chǔ)研究最終的指向是應(yīng)用。面對近百年來首次進入我國的非洲豬瘟病毒，我國科學(xué)家通過共同努力首戰(zhàn)告捷。解析非洲豬瘟病毒精細(xì)結(jié)構(gòu)，這是基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的重大研究成果，也是饒子和領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊繼2003年SARS后，又一次在關(guān)鍵時刻為國家疾病防控貢獻(xiàn)知識力量，更是基礎(chǔ)研究面向國家重大戰(zhàn)略需求的一個成功范例。

3 助力新型疫苗研發(fā)

對于這個古老而又神秘的病毒，如今研究團隊有了更為深層次的認(rèn)識：對其新鑒定出多種結(jié)構(gòu)蛋白，揭示了非洲豬瘟病毒多種潛在的保護性抗原和關(guān)鍵抗原表位信息，闡述了結(jié)構(gòu)蛋白復(fù)雜的排列方式和相互作用模式，提出了非洲豬瘟病毒可能的組裝機制。

“非洲豬瘟病毒在常溫下可以存活數(shù)月，其中一個重要原因是病毒結(jié)構(gòu)很穩(wěn)定。”研究團隊分析發(fā)現(xiàn)，病毒的表面絕大部分由主要衣殼蛋白p72的三維結(jié)構(gòu)組成，而p72的三聚體是主要的保護性抗原之一，也是新型疫苗設(shè)計的主要靶標(biāo)。

“我們在這結(jié)構(gòu)下發(fā)現(xiàn)了4個潛在的非常重要的抗原表位，可以為未來設(shè)計新型疫苗提供很好的線索。”王祥喜認(rèn)為，科學(xué)家們對病毒結(jié)構(gòu)的解析，為揭示非洲豬瘟病毒入侵宿主細(xì)胞以及逃避和對抗宿主抗病毒免疫的機制提供了重要線索，也給非洲豬瘟病毒研究打開了一扇門。

在哈爾濱獸醫(yī)研究所所長步志高看來，這是國際上首次解析非洲豬瘟病毒結(jié)構(gòu)，現(xiàn)在科學(xué)家們“看到”了病毒全貌，修正了此前的部分錯誤判斷，今后的疫苗研發(fā)將更具針對性。

不過，對疫苗研發(fā)來說，這僅是萬里長征走完了第一步。步志高透露，疫苗研發(fā)通常需要經(jīng)歷實驗室研究、產(chǎn)業(yè)化工藝研究、臨床試驗3個階段。“目前，我國的非洲豬瘟病毒疫苗研發(fā)工作正等待專業(yè)機構(gòu)評議通過，經(jīng)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部批準(zhǔn)后，新型非洲豬瘟疫苗有望開展臨床試驗。”步志高說。