部分脾動脈栓塞術(shù)與脾切除術(shù)治療肝豆?fàn)詈俗冃院喜⑵⒖旱寞熜П容^

幸偉芳 周志華 黃葉青 危智盛 洪銘范

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（廣州510000）

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）又稱威爾遜病（Wilson′s disease，WD），是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底核為主的腦部變性疾病。臨床特征為進(jìn)行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化及角膜色素（Kayser-Fleischer ring，K-F 環(huán)）［1］。有文獻(xiàn)［2］報(bào)道腹部超聲可見大多數(shù)HLD 患者肝臟回聲光點(diǎn)明顯增多、增粗、增強(qiáng)和脾臟往往增大；臨床統(tǒng)計(jì)［3］HLD 患者約半數(shù)以上伴有脾大、脾亢等并發(fā)癥。針對HLD 脾亢，既往治療主要是行脾切除術(shù)，但脾切除具有創(chuàng)傷大、手術(shù)指征要求高，且可能會誘發(fā)或加重HLD 患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的缺點(diǎn)［4-5］。部分脾動脈栓塞術(shù)（partial splenic embolization，PSE）具有操作相對簡單、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢［6-7］。近年，筆者將其應(yīng)用于HLD 脾亢的治療，總體取得較好的療效，但也發(fā)現(xiàn)一些問題，引發(fā)筆者對PSE 是否可取代脾切除術(shù)治療HLD 合并脾亢以及兩者療效比較的思考。本研究回顧性分析并比較PSE 和脾切除術(shù)治療HLD合并脾亢的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2006年3月 至2016年12月 收 治 的22 例HLD 合 并脾亢行PSE 和脾切除術(shù)病例，PSE 組10 例，脾切除術(shù)組12 例，隨訪2年，收集的主要資料為：患者的一般信息、血常規(guī)、肝功能、凝血指標(biāo)、術(shù)后主要并發(fā)癥和隨訪情況?；颊咭话阗Y料見表1，兩組具有可比性。

1.2 手術(shù)方法PSE 采用Seldinger 技術(shù)在局麻下經(jīng)皮穿刺右側(cè)股動脈，于DSA 機(jī)下采用4F Yashiro導(dǎo)管超選至脾動脈并造影，觀察脾動脈走形，評估脾臟大??；再以超滑導(dǎo)絲與導(dǎo)管配合選擇性進(jìn)入脾動脈中下極分支并造影；明確導(dǎo)管或微導(dǎo)絲位置后，將栓塞劑與對比劑混合均勻，于透視下緩慢推注；栓塞物質(zhì)都是慶大霉素溶液浸泡的明膠海綿。脾切除術(shù)均為Laparotomic 手術(shù)。

1.3 病例診斷、納入及剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 HLD 病例診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］（1）血清銅藍(lán)蛋白降低；（2）24 h 尿銅排泄增加；（3）肝銅增高；（4）裂隙燈檢查上存在K-F 環(huán)；（5）有神經(jīng)或神經(jīng)影像學(xué)特征；（6）基因突變分析（+）。

表1 HLD 合并脾亢患者PSE 或脾切除術(shù)前的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of hypersplenic patients with HLD before PSE or splenectomy ± s

表1 HLD 合并脾亢患者PSE 或脾切除術(shù)前的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of hypersplenic patients with HLD before PSE or splenectomy ± s

變量例數(shù)（例）性別（男/女）銅藍(lán)蛋白減低（例）K-F 環(huán)（例）錐體外系表現(xiàn)（例）肝病史、肝病征（例）平均年齡（歲）WBC（×109/ L）PLT（×109/ L）ALT（U/L）AST（U/L）PSE 組10 6/4 10 10 10 10 22.9 ± 12.3 2.93 ± 1.06 44.63 ± 12.70 28.00 ± 15.56 36.40 ± 20.84脾切除術(shù)組12 7/5 12 12 12 12 17.1 ± 4.8 2.51 ± 0.74 44.70 ± 14.60 35.58 ± 15.88 44.08 ± 22.61 P 值/ / / / / /0.075 0.151 0.964 0.274 0.421

1.3.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合HLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，行腹部B 超檢查證實(shí)肝硬化者；（2）體格檢查和腹部B超證實(shí)脾大，查血常規(guī)提示血細(xì)胞三系減少，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示為增生性骨髓象，支持脾亢者；（3）知情同意且定期返院復(fù)查者。

1.3.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并肝功能衰竭疾病，且術(shù)前肝功能Child-Pugh 分級為B 級以下者；（2）原發(fā)性脾亢者；（3）合并血液系統(tǒng)和其他免疫系統(tǒng)疾病者；（4）未定期返院復(fù)查、數(shù)據(jù)缺失過多者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，同組術(shù)前、術(shù)后數(shù)據(jù)對比采用配對t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，組間對比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，非正態(tài)分布的變量采用秩和檢驗(yàn)來進(jìn)行組間的比較。術(shù)后并發(fā)癥和隨訪情況采用率來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間總體率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PSE與脾切除術(shù)術(shù)前、術(shù)后血細(xì)胞三系變化PSE組與脾切除術(shù)組術(shù)后白細(xì)胞均較術(shù)前明顯升高（PSE 組均P≤0.001，脾切除術(shù)組均P≤0.000 1）；兩組術(shù)后2年的白細(xì)胞均保持在正常范圍。兩組術(shù)后血小板均較術(shù)前升高，但PSE 組術(shù)后第1、3 天血小板升高與術(shù)前對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PSE組：P= 0.109、0.119、0.037、0.010；脾切除術(shù)組：P= 0.001、0.0001、0.0001、0.0001），術(shù)后血小板逐漸升高；脾切除術(shù)組術(shù)后血小板升高幅度較PSE組尤為明顯；兩組術(shù)后2年復(fù)查血小板較前下降，但均保持正常范圍。PSE 組與脾切除術(shù)組術(shù)后紅細(xì)胞和血紅蛋白對比，僅術(shù)后第7 天時差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PRBC= 0.038；PHb= 0.040），脾切除術(shù)組高于PSE 組；同組術(shù)后血紅蛋白與術(shù)前相比（PSE組：P= 0.474、0.040、0.001、0.167；脾切除術(shù)組：P= 0.105、0.329、0.201、0.003）；脾切除術(shù)組術(shù)后2年的血紅蛋白較術(shù)前改善。見圖1- 4。

圖1 PSE 與脾切除術(shù)術(shù)前、術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化Fig.1 Changes in the WBC counts before and after PSE or splenectomy

圖2 PSE 與脾切除術(shù)術(shù)前、術(shù)后血小板計(jì)數(shù)變化Fig.2 Changes in the PLT counts before and after PSE or splenectomy

2.2 PSE 與脾切除術(shù)術(shù)前、術(shù)后肝功能變化PSE 組術(shù)后1年與術(shù)前的ALT 對比下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.007）；術(shù)后AST 與術(shù)前對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.277、0.154）；脾切除組術(shù)后與術(shù)前的肝酶對比下降，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ALT：P=0.511、0.121；AST：P=0.110、0.226）。兩組術(shù)后1年的總膽紅素與術(shù)前對比明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PPSE= 0.035，P脾切= 0.0001），術(shù)后1年的總膽紅素基本恢復(fù)至正常范圍。兩組術(shù)后白蛋白與術(shù)前對比，變化不明顯，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PSE 組：P= 0.489、0.724；脾切除術(shù)組：P= 0.134、0.548）。見圖5- 8。

圖3 PSE 與脾切除術(shù)術(shù)前、術(shù)后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)變化Fig.3 Changes in the RBC counts before and after PSE or splenectomy

圖4 PSE 與脾切除術(shù)術(shù)前、術(shù)后血紅蛋白變化Fig.4 Changes in the Hb before and after PSE or splenectomy

圖5 PSE 與脾切除術(shù)術(shù)前、術(shù)后ALT 變化Fig.5 Changes in the ALT before and after PSE or splenectomy

2.3 PSE 與脾切除術(shù)術(shù)前、術(shù)后凝血指標(biāo)變化PSE 組與脾切除術(shù)組兩組術(shù)后的凝血指標(biāo)對比，僅術(shù)后1年的PT 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.021）。兩組術(shù)后PT 與術(shù)前對比（PSE 組：P=0.613、0.031；脾切除術(shù)組：P= 0.208、0.001），兩組術(shù)后1年的PT均較術(shù)前縮短改善。PSE 組術(shù)后APTT 與術(shù)前對比，變化不明顯，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.927、0.094）；脾切除術(shù)組術(shù)后APTT 與術(shù)前對比均縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.034、0.026）。見圖9、10。

圖6 PSE 與脾切除術(shù)術(shù)前、術(shù)后AST 變化Fig.6 Changes in the AST before and after PSE or splenectomy

圖7 PSE 與脾切除術(shù)術(shù)前、術(shù)后總膽紅素變化Fig.7 Changes in the TBil before and after PSE or splenectomy

圖8 PSE 與脾切除術(shù)術(shù)前、術(shù)后白蛋白變化Fig.8 Changes in the albumin before and and after PSE or splenectomy

圖9 PSE 與脾切除術(shù)術(shù)前、術(shù)后血漿凝血酶原時間（PT）變化Fig.9 Changes in the PT before and after PSE or splenectomy

圖10 PSE 與脾切除術(shù)術(shù)前、術(shù)后活化部分凝血活酶時間（APTT）變化Fig.10 Changes in the APTT before and after PSE or splenectomy

2.4 術(shù)后并發(fā)癥和隨訪情況所有患者術(shù)后2周開始恢復(fù)驅(qū)銅治療（二巰丙磺酸鈉靜滴6 d+鋅劑口服2 d 為1 個療程），出院后患者均堅(jiān)持口服青霉胺排銅，隨訪期間癥狀均有不同程度的改善，術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀未加重。1 例B 超示大 小 為255 mm × 64 mm 的HLD 患 者 因 脾 亢 復(fù)發(fā)后行2 次PSE，栓塞面積從30% ～40%增大至50%～60%［計(jì)算公式：（1）脾栓塞體積= 術(shù)前脾體積-未栓塞脾體積；（2）脾栓塞率= 栓塞體積/術(shù)前脾體積×100%］；1 例B 超示大小為220 mm× 59 mm 的患者行PSE（栓塞面積約40%）后脾亢復(fù)發(fā)，后行脾切除術(shù)。2 例復(fù)發(fā)HLD 患者的脾緣均超過臍水平線，即為巨脾，行2 次手術(shù)后復(fù)查血常規(guī)和肝功能均大致恢復(fù)至正常范圍。見表2。

表2 術(shù)后主要并發(fā)癥Tab.2 The main postoperative complications 例（%）

3 討論

HLD 患者隨著肝硬化的形成和進(jìn)展，繼發(fā)門靜脈壓力逐漸增高，使脾臟緩慢進(jìn)行性被動性充血增大，繼之出現(xiàn)脾亢，導(dǎo)致紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板減少，從而引起患者貧血、免疫功能低下和出血傾向［9］。脾亢也影響HLD 患者驅(qū)銅藥物［10］如青霉胺、二巰丙磺酸鈉的長期使用，使得患者病情更為復(fù)雜，往往導(dǎo)致病情全面惡化。對于HLD 合并脾亢者，PSE 和脾切除術(shù)是主要的治療手段。

臨床觀察到PSE 和脾切除術(shù)均可有效治療HLD 合并脾亢引起的血細(xì)胞三系減少，尤其是白細(xì)胞和血小板減少。兩者術(shù)后最早發(fā)生反應(yīng)的是白細(xì)胞，術(shù)后1 d 即明顯升高，早期白細(xì)胞明顯上升與減少了白細(xì)胞在脾臟中的淤積、破壞及術(shù)后的炎性反應(yīng)有關(guān)。PSE 術(shù)后血小板一般于1 ～3 d后開始升高，1 周內(nèi)進(jìn)行性升高，直至正常范圍內(nèi)，整個過程升高緩和。相比之下，脾切除術(shù)后可出現(xiàn)持續(xù)性血小板升高和機(jī)體高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致下肢靜脈血栓和門靜脈血栓形成［11］。術(shù)后3個月內(nèi)紅細(xì)胞升高不明顯，3 個月后開始升高，可能與紅細(xì)胞生長周期有關(guān)；有研究［12］提示遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥行PSE 術(shù)后病情緩解，血紅蛋白升高。術(shù)后長期隨訪發(fā)現(xiàn)除PSE 組2 例巨脾的患者脾亢復(fù)發(fā)再次手術(shù)外，兩組其他患者白細(xì)胞和血小板均穩(wěn)定正常，提示2 種手術(shù)均有較持久的療效。

有研究［13-14］認(rèn)為脾臟還可能參與了肝纖維化的進(jìn)程，HLD 患者切除脾臟后可有助于糾正肝纖維化患者體內(nèi)一氧化氮代謝異常、氧化和抗氧化的失衡、改善肝臟的血流灌注、使得肝功能好轉(zhuǎn)，從而緩解肝纖維化進(jìn)程。PSE 術(shù)后有效地減少了脾動脈盜血，間接增加了肝動脈的血流供給，可能有助于改善肝功能。本研究證實(shí)PSE 和脾切除術(shù)組術(shù)后1年的總膽紅素均可得到一定改善，但兩者對肝酶、白蛋白的改善不能得到確定。兩組術(shù)后1年的PT 均較術(shù)前縮短改善。

PSE 由于創(chuàng)傷小，患者痛苦少，尤其適用于肝硬化存在嚴(yán)重凝血機(jī)制障礙、肝臟功能損害較重暫不宜進(jìn)行脾切除術(shù)的患者。另PSE 可在緩解脾亢的同時，保存部分脾臟，故能保留脾臟部分免疫功能［15］，而脾臟切除后導(dǎo)致脾的免疫功能完全喪失，HLD 多見于青少年，故幼年HLD 患者、全身情況較差者更適宜PSE。臨床有報(bào)道［16-17］PSE 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率并不少于脾切除術(shù)，主要有栓塞后綜合征、脾膿腫、左膈下積液等，本研究發(fā)現(xiàn)PSE是相對安全的。脾亢復(fù)發(fā)，一般與栓塞面積不足有關(guān)，如栓塞面積＜40%，脾亢復(fù)發(fā)的概率高；文獻(xiàn)［18］報(bào)道，脾栓塞面積在50%～70%較為合適。本研究中2 例患者脾亢復(fù)發(fā)原因考慮與術(shù)前嚴(yán)重脾大和栓塞面積相對偏小有關(guān)，巨脾患者行PSE可能更易脾亢復(fù)發(fā)，雖再次手術(shù)仍可獲得療效，但建議存在惡病質(zhì)嚴(yán)重、膿毒血癥、大量腹腔積液及巨脾患者應(yīng)列為PSE 的禁忌癥［19］。

早在1941年RABINER 就觀察到HLD 患者脾切除后神經(jīng)癥狀的迅速惡化，推測脾切除后使進(jìn)入腦內(nèi)的銅離子增加導(dǎo)致。1981年楊任民研究發(fā)現(xiàn)對脾亢的HLD 患者先行正規(guī)靜脈驅(qū)銅治療后再行脾切除術(shù)，術(shù)后2 周繼續(xù)驅(qū)銅治療可避免腦損害加重。由于手術(shù)創(chuàng)傷能加重HLD 患者的神經(jīng)癥狀，尤其是肝功能和腦損害明顯的患者，手術(shù)及麻醉藥物的應(yīng)用容易導(dǎo)致肝昏迷，甚至發(fā)生死亡。PSE 創(chuàng)傷較脾臟切除術(shù)小，術(shù)后引起病情加重的隱患較小，且有文獻(xiàn)［20-21］報(bào)道脾切除前行PSE 可減少手術(shù)并發(fā)癥和降低術(shù)中出血量。

PSE 和脾切除術(shù)均可有效改善HLD 合并脾亢所致的血細(xì)胞三系減低、肝功能和凝血功能。雖PSE 療效不如脾切除術(shù)顯著，但PSE 具有相對安全、創(chuàng)傷小，術(shù)后并發(fā)癥較輕，手術(shù)指征要求低，可重復(fù)治療的優(yōu)勢，值得臨床推廣應(yīng)用。因HLD 發(fā)病率低，屬罕見病，目前HLD 并發(fā)脾亢的治療國內(nèi)外成熟經(jīng)驗(yàn)和病例報(bào)道較少。本研究不但對兩組療效進(jìn)行對比，還分別對同組術(shù)前術(shù)后的療效進(jìn)行比較，希望對未來HLD 合并脾亢的治療有所幫助。本研究不足之處是樣本量偏少，HLD 存在銅代謝障礙導(dǎo)致銅在體內(nèi)過多沉積，圍手術(shù)期的綜合驅(qū)銅治療對手術(shù)成功的影響還需要更進(jìn)一步的臨床病例的研究，PSE 的適應(yīng)癥、禁忌癥、栓塞體積和PSE 后再復(fù)發(fā)脾亢的相關(guān)因素制定亦需大樣本病例的研究。