新輔助化療聯(lián)合甘露醇灌腸對局部晚期直腸癌治療效果的影響

王一飛 武雪亮 胡曉峰 薛軍 安永濤

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院普通外科（河北張家口075000）

大腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，全世界每年新發(fā)病例超過90 萬，僅次于肺癌和胃癌，而直腸癌就占到所有大腸癌中的近三分之一。據(jù)統(tǒng)計，2010年英國就有8 753 例新發(fā)的男性直腸癌患者和5 217 例新發(fā)的女性直腸癌患者，占到所有癌癥死亡例數(shù)的4%［1］。早期直腸癌患者可無明顯癥狀，就診時多為局部晚期，若單用根治性手術(shù)治療，復(fù)發(fā)率可達(dá)20%～60%，5年生存率僅為50%［2］，而通過術(shù)前新輔助化療可以使10% ～30%的患者實現(xiàn)病理完全緩解，獲得更好的預(yù)后［3］。目前臨床指南推薦腸道準(zhǔn)備作為直腸癌擇期手術(shù)的常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備措施，而傳統(tǒng)的腸道準(zhǔn)備常采取術(shù)前3 天口服腸道抗生素、每晚定時清潔灌腸、術(shù)前1 天口服導(dǎo)瀉藥，并且在手術(shù)當(dāng)日凌晨再次予以清潔灌腸，稱之為3 天腸道準(zhǔn)備法。但研究表明，傳統(tǒng)腸道準(zhǔn)備法會反復(fù)刺激腸道，甚至可以促使腫瘤細(xì)胞脫落而增加腫瘤患者局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4］。所以，選取合適的腸道準(zhǔn)備劑并輔以合適的化療方案對直腸癌患者的治療和預(yù)后至關(guān)重要。本研究擬在分析新輔助化療聯(lián)合甘露醇術(shù)前灌腸對局部晚期直腸癌手術(shù)效果及術(shù)后恢復(fù)效果上的特點(diǎn)，為直腸癌的精準(zhǔn)化治療提供一定的參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取自2012年1月至2017年1月來河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院普通外科（同一手術(shù)團(tuán)隊）就診的局部晚期直腸癌的患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前首次病理證實為直腸癌，年齡超過60 周歲；（2）采用MRI 檢查診斷為局部晚期直腸癌的患者，局部晚期直腸癌患者的篩選采用王錫山等提出的方法：腫瘤穿透腸壁全層侵及鄰近組織器官，需行聯(lián)合臟器切除者。其定義與美國癌癥聯(lián)合會結(jié)直腸癌TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)（第8 版）［5］局部進(jìn)展期直腸癌的mrT4ba 期相吻合，表現(xiàn)為腫瘤侵犯臨近結(jié)構(gòu)或器官，包括前列腺或精囊腺、子宮、宮頸、肛提肌等；mrN 陽性表現(xiàn)為信號不均勻、邊緣不規(guī)則、DWI 高信號、DCE-MRI 呈不均勻強(qiáng)化或直徑≥5 mm 的淋巴結(jié)（以上淋巴結(jié)屬性需同時滿足三個條件以上者為陽性）；（3）無其他腫瘤病史；（4）有手術(shù)指征；（5）經(jīng)患者及家屬同意接受本研究安排并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)（如CT、MRI、PET-CT 等）評價出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官或組織的轉(zhuǎn)移；（2）未按照指定的化療周期按時完成化療或未接受手術(shù)；（3）曾針對腫瘤行放化療治療；（4）因其他原因拒絕納入本研究的患者。

1.2 研究方法采用隨機(jī)雙盲法將所有患者隨機(jī)分為4 組，單純手術(shù)組：組內(nèi)患者單純行直腸癌根治術(shù)。新輔助化療組：組內(nèi)患者先進(jìn)行3 個周期的新輔助化療，再進(jìn)行直腸癌根治術(shù)。甘露醇灌腸組：組內(nèi)患者術(shù)前7 天行甘露醇灌腸，再進(jìn)行直腸癌根治術(shù)。聯(lián)合治療組：組內(nèi)患者先進(jìn)行3 個周期的新輔助化療，后術(shù)前7 天行甘露醇灌腸，最后行直腸癌根治術(shù)。新輔助化療采用XELOX 方案（奧沙利鉑，第1 天，130 mg/m2，靜脈滴注；卡培他濱，第1 ～15 天，1 000 mg/m2，口服，2 次/d）。所有手術(shù)患者均采用術(shù)前一天晚間6 點(diǎn)口服恒康正清2 盒及晚間10 點(diǎn)后禁食水進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。

1.3 研究指標(biāo)收集所有患者一般資料、疾病相關(guān)資料及手術(shù)資料。一般資料包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙情況等；疾病相關(guān)資料包括術(shù)前腫瘤標(biāo)記物數(shù)值（CEA、CA199），術(shù)前TNM 分期、腫瘤距肛周距離等；手術(shù)資料包括手術(shù)時間、術(shù)后并發(fā)癥情況、術(shù)后住院時間等，并對患者手術(shù)標(biāo)本切緣組織行病理組織化驗，判別手術(shù)是否存在R0 切除。對患者出院后進(jìn)行規(guī)律性隨訪，每次隨訪間隔時間為3 至6 個月不等，每次隨訪對患者進(jìn)行化驗檢查評估腫瘤發(fā)展情況，判斷是否存在病理完全緩解（定義為新輔助化療及根治性手術(shù)后病理證實原發(fā)腫瘤、系膜脂肪組織及清掃淋巴結(jié)均未見腫瘤細(xì)胞殘存）。末次隨訪時間定為2018年10月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 18.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理與分析。計量資料采用均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，組間比較采用分析；計數(shù)資料采用頻數(shù)（百分比）的形式表示，組間比較采用χ2檢驗法分析差異性。采用Kaplan-Meier 生存曲線進(jìn)行生存分析得出影響患者生存時間的因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較本研究預(yù)計共納入160 例患者（每組40 例），但有5 名患者因無法耐受化療而退出研究，所以最后共有155 例患者納入本研究，其中單純手術(shù)組和甘露醇灌腸組患者均為40 例，新輔助化療組37 例，聯(lián)合治療組38 例。所有患者中男85 例（54.8%），女70 例（45.2%），患者平均年齡為（69.3 ± 4.9）歲，其中年齡最小的是60 歲，最大的82 歲，平均BMI 為（20.3 ± 1.9）kg/m2，其中有41 例（26.5%）吸煙。四組患者在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)和吸煙史上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 組間一般資料比較Tab.1 The comparison of epidemiological data among groups 例（%）

2.2 疾病資料比較所有患者術(shù)前平均CEA 及CA199 水平分別為（33.4 ± 38.8）ng/mL 和（45.8 ±45.6）U/mL，腫瘤距肛門的距離平均為（5.0 ± 1.9）cm。其中病理分期為T2 的患者有38 例（24.5%），T3期患者67例（43.2%），T4分期患者50例（32.3%），共有76 例（49.0%）為淋巴結(jié)陽性。四組患者在術(shù)前CEA、腫瘤距肛門距離及淋巴結(jié)陽性資料上無明顯差異性，但在術(shù)前CA199 及腫瘤T分期上存在明顯差異（表2）。

表2 組間疾病資料比較Tab.2 The comparison of diseases data among groups 例（%）

2.3 手術(shù)及術(shù)后恢復(fù)情況比較所有患者手術(shù)平均時長為（73.1 ± 20.9）min，術(shù)后平均住院天數(shù)為（8.4 ± 2.8）d。各組患者在手術(shù)時長及術(shù)后住院天數(shù)上存在明顯差異，具體表現(xiàn)在聯(lián)合治療組患者的手術(shù)時長和術(shù)后住院天數(shù)均要明顯小于其余各組，而單純手術(shù)組患者術(shù)后住院時間最長（表3）。

表3 組間手術(shù)資料比較Tab.3 The comparison of surgical data among groups ± s

表3 組間手術(shù)資料比較Tab.3 The comparison of surgical data among groups ± s

變量手術(shù)時長（min）術(shù)后住院時間（d）單純手術(shù)組（n = 40）76.3 ± 19.6a 10.5 ± 3.7a新輔助化療組（n = 37）79.9 ± 20.7a 7.8 ± 1.9b甘露醇灌腸組（n = 40）73.3 ± 20.1a 8.9 ± 2.1c聯(lián)合治療組（n = 38）62.8 ± 20.1b 6.5 ± 1.3d F 值5.075 19.108 P 值0.002＜0.001

手術(shù)后可以達(dá)到R0 切除的患者例數(shù)為118 例（76.1%），術(shù)后住院期間發(fā)生并發(fā)癥的患者共有65例（61.3%），其中包括腹瀉34 例、感染24 例、出血12 例以及其他癥狀（如營養(yǎng)不良、便秘等）8 例，部分患者存在多個并發(fā)癥合并存在。研究過程中共有28 例（18.1%）找到腫瘤復(fù)發(fā)的直接證據(jù)。不同組患者在手術(shù)切除效果（χ2= 21.432，P＜0.001）和術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)情況上（χ2= 12.485，P= 0.006）有統(tǒng)計學(xué)意義，但在術(shù)后并發(fā)癥上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 3.899，P= 0.273，圖1）。

圖1 組間手術(shù)資料比較Fig.1 The comparison of surgical data among groups

2.4 術(shù)后生存時間比較截止到隨訪時間，共有75 例死亡，病死率為48.4%，患者總體生存時間平均為（18.4 ± 8.1）個月。經(jīng)比較后發(fā)現(xiàn)，各組患者在生存時間上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），具體表現(xiàn)為聯(lián)合治療組及新輔助化療組患者的生存時間要明顯多于單純手術(shù)組及甘露醇灌腸組患者（圖2）。

圖2 組間生存時間比較Fig.2 The comparison of survival time among groups

2.5 影響患者生存時間的因素分析考慮到各組患者在術(shù)前CA199 水平和腫瘤T 分期上存在差異性，故將組別、CA199 及腫瘤T 分期同時納入Cox回歸方程中進(jìn)行分析。結(jié)果顯示只有組別是影響患者生存時間的獨(dú)立危險因素（表4）。

3 討論

直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，由于其早期病變?nèi)狈μ禺愋?，將?0%的患者在臨床確診疾病時已經(jīng)處于局部晚期，治療效果差。手術(shù)是治療直腸癌的主要手段，但是單純手術(shù)一方面為了盡可能清除腫瘤而擴(kuò)大手術(shù)范圍，從而嚴(yán)重影響患者生存時間及生存治療，另一方面，就是為了保留肛門無法達(dá)到徹底清除腫瘤，從而造成較高的局部復(fù)發(fā)率［6］。所以，術(shù)前新輔助化療已成為局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。新輔助化療優(yōu)點(diǎn)在于可以縮小腫瘤體積、提高保肛率、減少腫瘤細(xì)胞的增殖活性及切緣陽性率等［7-8］。不同于其他腫瘤，局部晚期直腸癌術(shù)前新輔助化療后部分患者可達(dá)到病理完全緩解，而這部分患者的預(yù)后要明顯由于非病理緩解的患者。KIM 等［9］研究比較術(shù)前放化療和術(shù)后放化療的局部晚期直腸癌患者預(yù)后情況，結(jié)果顯示術(shù)前新輔助治療能夠提高腫瘤局部控制率，減少治療毒性和提高手術(shù)保肛率；KONDO 等［10］報道的一項多中心研究顯示556 例直腸癌患者在經(jīng)過術(shù)前新輔助化療后，腫瘤的局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和5年無病生存率均較單純手術(shù)的患者有明顯提升；YU 等［11］研究報道Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者在經(jīng)過術(shù)前新輔助治療后，5年總生存率可接近于Ⅰ期直腸癌經(jīng)手術(shù)的患者。與經(jīng)典術(shù)前放化療相比，術(shù)前新輔助化療對腫瘤的抑制作用更強(qiáng)，也可延長藥物對微轉(zhuǎn)移灶的治療作用時間。本研究對局部晚期患者同樣進(jìn)行術(shù)前新輔助化療的XELOX 方案，結(jié)果顯示較單純手術(shù)患者，術(shù)前新輔助化療可以明顯減少患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，而且進(jìn)行術(shù)前新輔助化療的患者觀察期內(nèi)的生存時間也較未采取術(shù)前新輔助化療患者生存時間更長。盡管近期的一項研究顯示卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑較單用卡培他濱未能提高患者生存率，而且奧沙利鉑的感覺神經(jīng)毒性及胃腸道反應(yīng)一直是它在化療過程中的一大弱項［12］。但在本研究中，聯(lián)合治療組患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率與其余各組未見明顯差異性，這不排除可能與本研究中并沒有將化療副反應(yīng)作為統(tǒng)計指標(biāo)相關(guān)。術(shù)前新輔助化療不僅可以直接對腫瘤起到治療作用，還可以為后期手術(shù)治療起到幫助作用。有研究收集了不可切除的直腸癌患者51 例，采用1 ～8周期的奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱進(jìn)行術(shù)前化療后，其中22 例患者癥狀緩解，15 例行根治性手術(shù)，該試驗表明奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的術(shù)前化療方案可使不能夠切除的直腸癌患者實施腫瘤切除術(shù)，并且聯(lián)合根治術(shù)治療后，可明顯增加患者的生存時間［13］。LI 等［14］研究報道，單純手術(shù)的患者腫瘤復(fù)發(fā)率為27%，配合術(shù)后放化療的患者腫瘤復(fù)發(fā)率為20%，而采用術(shù)前新輔助放化療的患者腫瘤復(fù)發(fā)率僅為11%。張毅勛等［15］研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療能夠縮小直腸癌患者的癌變組織大小，對癌細(xì)胞的增殖情況進(jìn)行控制，這樣在后期手術(shù)切除時，不用對過多的組織進(jìn)行切除，在提高手術(shù)成功率的同時還能縮短患者生存質(zhì)量，使其預(yù)后更佳。本研究中聯(lián)合治療組患者的手術(shù)時長及術(shù)后患者住院時間均要明顯低于其余各組患者，這也從側(cè)面反映出術(shù)前新輔助化療對手術(shù)的積極促進(jìn)效果。

表4 影響患者生存時間的Cox 回歸分析Tab.4 The Cox regression analysis of influencing factors on survival time

但值得注意的是，手術(shù)時長在新輔助化療組患者與單純手術(shù)組之間并沒有差異性，但是聯(lián)合治療組的手術(shù)時長卻明顯縮短，這說明如果單純灌腸僅能解決單純局部水腫，而單純化療也不能短時間有效縮小瘤體，而兩者疊加聯(lián)合方案卻能將瘤體體積在短時間內(nèi)得到最大限度的縮小，降低手術(shù)困難，從而減少手術(shù)時間。甘露醇是臨床常用的腸道清潔劑，屬于高滲性瀉藥，服用后可使腸內(nèi)壓急劇升高，不僅能阻滯腸道內(nèi)水分的吸收，同時能使體液水分向腸腔轉(zhuǎn)移。但以往研究報道，目前已經(jīng)不推薦使用傳統(tǒng)脫水劑作為腸道準(zhǔn)備方法，一來患者的術(shù)前耐受較差，而且其并不能降低結(jié)直腸癌術(shù)后感染及吻合口瘺的發(fā)生率。但甘露醇強(qiáng)大的脫水作用確實有助于新輔助化療后組織水腫程度的緩解，盡管本研究沒有對腸鏡下的腸道水腫程度進(jìn)行比較分析，但聯(lián)合治療組所表現(xiàn)的較短的手術(shù)時長也從側(cè)面反映了手術(shù)的簡易程度，而減輕腫瘤周圍組織的水腫情況一方面加快了手術(shù)的操作，另一方面，也提高了手術(shù)R0切除的成功率，聯(lián)合治療組不僅沒有升高術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，還有效地提升手術(shù)R0 切除率，這跟術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的降低和患者生存時間的延長均存在密切聯(lián)系。

新輔助化療聯(lián)合甘露醇灌腸治療局部晚期直腸癌患者，可以在不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的基礎(chǔ)上，減少手術(shù)時長及保證手術(shù)R0 切除，并且可以有效延長患者生存時間。