復(fù)方芪麻膠囊治療高血壓病的療效及其對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響

廣東省第二中醫(yī)院，廣東 廣州 510095

高血壓病是臨床常見(jiàn)病，治療方法較多，主要可分為中醫(yī)辨證治療和西藥治療。雖然西醫(yī)藥在降壓方面效果明顯，但是高血壓病患者的血壓容易波動(dòng)，該病患者血壓水平穩(wěn)定的維持，對(duì)于該病的治療及疾病的發(fā)展、并發(fā)癥的發(fā)生顯得至關(guān)重要。近年來(lái)中藥及中成藥對(duì)高血壓的治療取得一定療效，廣東省名中醫(yī)王清海教授在繼承鄧鐵濤國(guó)醫(yī)大師學(xué)術(shù)思想后，提出治療高血壓病當(dāng)注重益氣化痰，并據(jù)此研制出具有益氣化痰功效的復(fù)方芪麻膠囊。通過(guò)前期的相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，復(fù)方芪麻膠囊治療高血壓病，能夠調(diào)整患者血壓、改善臨床癥狀等臨床作用[1-2]。血管內(nèi)皮與多種心血管疾病相關(guān)，并在高血壓的發(fā)生發(fā)揮著重要的作用，其主要是通過(guò)釋放血栓素B2、內(nèi)皮素-1等收縮血管物質(zhì)及釋放一氧化氮等舒張血管物質(zhì)，從而維持血壓在一定合理范圍。當(dāng)這個(gè)動(dòng)態(tài)平衡失衡時(shí)，會(huì)出現(xiàn)一系列的心血管疾病。為進(jìn)一步觀察益氣化痰作用的復(fù)方芪麻膠囊對(duì)高血壓病血壓影響的可能機(jī)制，筆者從高血壓病內(nèi)皮功能的角度，選取血栓素B2(TXB2)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮微顆粒(EMPs)及非對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(ADMA)等指標(biāo)，以研究復(fù)方芪麻膠囊對(duì)高血壓病血管內(nèi)皮的作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象全部來(lái)源2017年5月至2018年11月廣東省第二中醫(yī)院，心血管科門(mén)診及住院患者，選取符合以下西/中診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入及篩除等標(biāo)準(zhǔn)，證屬氣虛痰濁證的高血壓病患者共72例。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)分組方法，將合格的受試者進(jìn)行編號(hào)，將受試者分為采用隨機(jī)數(shù)字表的方法，分為對(duì)照組與治療組，每組各36例。治療組男21例，女15例；年齡為57～68歲，平均年齡(62.4±5.4)歲；其中高血壓病1級(jí)14例，2級(jí)22例；高血壓危險(xiǎn)分層極高危組2例，高危組8例，中危組18例，低危組8例；病程4.4～17.2年，平均病程(10.7±6.2)年。對(duì)照組男20例，女16例；年齡56～69歲，平均年齡(63.1±5.7)歲；高血壓病1級(jí)15例，2級(jí)21例；高血壓危險(xiǎn)分層極高危組2例，高危組7例，中危組17例，低危組10例；病程4.3～17.8年，平均病程(11.1±6.8)年。兩組在年齡、性別、病程以及高血壓分級(jí)分層方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 高血壓病的西醫(yī)診斷、分級(jí)、危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)高血壓防治指南2010》[3]。中醫(yī)氣虛痰濁證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中有關(guān)高血壓病的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定，其中主證：頭重如裹、頭暈?zāi)垦?、胸悶嘔惡；次證：面色淡白、神疲乏力、氣短、心悸、失眠、口淡食少、舌胖、苔白膩，脈滑細(xì)或弱。同時(shí)具備2項(xiàng)或2項(xiàng)以上主證，再結(jié)合次證、舌脈即可診斷。排除高血壓病3級(jí)、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重心律失常、糖尿病、冠心病、卒中等其他慢性疾病患者。

1.3 治療方法 符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者，在進(jìn)入研究前進(jìn)行2周的導(dǎo)入期，使用除氨氯地平外的降壓藥物予停用，改為服用氨氯地平5mg 每天1次(輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10950224)，其他抗血小板、調(diào)脂等藥物可繼續(xù)服用。治療組采用氨氯地平+復(fù)方芪麻膠囊2粒,3次/d(廣東省第二中醫(yī)院制劑室生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：粵Z20071350)，對(duì)照組采用氨氯地平+復(fù)方芪麻膠囊模擬劑2粒,3次/d(廣東省第二中醫(yī)院制劑室生產(chǎn))治療。兩組均治療8周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組治療8周后在中醫(yī)證候療效、動(dòng)態(tài)血壓、內(nèi)皮功能(TXB2、ET-1、NO、EMPs、ADMA)方面的差異及對(duì)安全性指標(biāo)(血常規(guī)、肝腎功能)的影響。

1.5 療效判定 療效標(biāo)準(zhǔn)包括癥候積分療效、降壓療效。①證候積分療效評(píng)定分為顯效、有效以及無(wú)效。顯效:臨床癥狀、體征明顯改善, 證候積分減少, 療效指數(shù)(R)≥70%。有效:臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn), 證候積分減少, 30% ≤R<70%。無(wú)效:臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善, 甚或加重, 證候積分減少不足30%。R=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%[4]。②降壓療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定分為顯效、有效以及無(wú)效。顯效:SBP下降10 mmHg以上, 并達(dá)到正常范圍；或SBP未降至正常, 但已下降30 mmHg或以上。有效:SBP下降不及10 mmHg, 但已達(dá)到正常范圍；或SBP較治療前下降10～30 mmHg, 但未達(dá)到正常范圍。無(wú)效:未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)[4]。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較 治療后治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組動(dòng)態(tài)血壓療效比較 治療后兩組動(dòng)態(tài)血壓療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組治療后證候療效比較 (例)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

表2 兩組動(dòng)態(tài)血壓療效比較 (例)

2.3 兩組內(nèi)皮功能比較 治療組和對(duì)照組治療后TXB2、ET-1、EMPs、ADMA均較治療前下降，但治療組下降更明顯(P<0.05)；治療組與對(duì)照組治療后NO濃度均較治療前上升，但治療組升高更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表3。

組別TXB2/ng/LET-1/pg/mLNO/umol/LEMPs/個(gè)/uLADMA/umol/L對(duì)照組治療前126.17±14.2889.91±11.2871.27±13.471795.17±254.320.67±0.21治療后96.39±9.34?63.57±8.27?82.19±10.26?1601.46±189.24?0.53±0.18?治療組治療前128.22±15.1490.16±10.4468.83±12.591815.39±274.810.69±0.31治療后78.25±10.81?△52.39±9.16?△90.21±13.18?△1238.29±167.23?△0.43±0.22?△

注：與同組治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

3 討論

高血壓病的特征在于復(fù)雜的動(dòng)脈血壓持續(xù)升高，繼而導(dǎo)致各種心血管疾病。高血壓病的發(fā)病危險(xiǎn)因素主要涉及有：遺傳因素、缺少運(yùn)動(dòng)、吸煙、飲酒過(guò)度、高血同型半胱氨酸等方面；發(fā)病機(jī)制有：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)、胰島素抵抗、鈉過(guò)多、細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常、睡眠呼吸暫停等方面[5]。其中血管內(nèi)皮不僅僅是一種屏障，同時(shí)與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞是一層位于血管腔的內(nèi)表面，遍布于全身大血管至各臟器微血管，在維持循環(huán)穩(wěn)定、調(diào)節(jié)血管張力、抗凝與防止血栓形成等方面起重要作用[6]。內(nèi)皮細(xì)胞主要是通過(guò)釋放血栓素B2、內(nèi)皮素-1等收縮血管物質(zhì)及釋放一氧化氮等舒張血管物質(zhì)，從而維持血壓在一定合理范圍。當(dāng)高血壓的發(fā)生導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的紊亂，舒張血管物質(zhì)分泌減少，收縮血管物質(zhì)分泌增多，使得血壓升高，同時(shí)血壓升高又進(jìn)一步加重內(nèi)皮功能障礙[7]，形成惡性循環(huán)，目前有觀點(diǎn)認(rèn)為維持血管內(nèi)皮功能是防治高血壓的關(guān)鍵點(diǎn)之一[8]。

內(nèi)皮細(xì)胞主要通過(guò)合成和釋放一氧化氮(NO)、TXB2、ET-1、內(nèi)皮微顆粒(EMPs)等活性因子來(lái)調(diào)節(jié)血管張力[9]。以上因子中，NO是內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放的內(nèi)源性血管舒張物質(zhì)，其具備平衡交感神經(jīng)-腎素血管緊張素的功能。有研究[10]表明，NO參與了高血壓的發(fā)病發(fā)展，主要與其增加環(huán)磷鳥(niǎo)苷水平以及其特有的抗炎作用、調(diào)節(jié)血管鈣等多種物質(zhì)的水平等多種途徑相關(guān)，從而達(dá)到擴(kuò)張血管、繼而延緩高血壓的發(fā)展。ET-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的強(qiáng)大的收縮血管物質(zhì)，ET-1增多，可使NO的合成及釋放降低，從而影響血管的舒張-收縮功能，導(dǎo)致血壓異常[11。有研究表明，ET-1的水平升高與血壓增高呈平行關(guān)系[12]。TXB2是內(nèi)皮細(xì)胞代謝過(guò)程中TXA2的轉(zhuǎn)化物，可使血管收縮，血小板聚集。ADMA是主要的NOS抑制劑，可顯著減少NO，NO的減少可致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，因此ADMA可認(rèn)為是內(nèi)皮功能障礙的危險(xiǎn)因素[13]。EMPs是攜帶內(nèi)皮細(xì)胞抗原，能夠抑制一氧化氮的生物利用度、促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生、促進(jìn)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，影響內(nèi)皮功能等[14]。EMPs的水平能夠反映內(nèi)皮細(xì)胞增殖、凋亡狀態(tài)，也可直接反映內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙[15]。內(nèi)皮細(xì)胞的功能與以上指標(biāo)密切相關(guān)，因此，本研究通過(guò)檢測(cè)TXB2、ET-1、NO、EMPs的水平，直接反映血管內(nèi)皮功能。

高血壓病脈脹理論是我院王清海教授在中醫(yī)“血脈理論”基礎(chǔ)上提出的以血脈為核心指導(dǎo)高血壓辨證論治及靶器官保護(hù)的新理論。益氣化痰法是高血壓脈脹理論的重要治法。高血壓患者在氣虛的基礎(chǔ)上，血脈中痰濁等有形之邪形成，脈道壅塞脹滿(mǎn)，脈搏僵硬堅(jiān)澀，最終導(dǎo)致脈搏脹滿(mǎn)，脈壓增大，血壓升高。久則營(yíng)衛(wèi)失和，痰濁附壁，管腔狹窄，促發(fā)一系列高血壓相關(guān)的血管病變。這與高血壓病過(guò)程中內(nèi)皮功能紊亂，血脂沉積等導(dǎo)致動(dòng)脈硬化過(guò)程相類(lèi)似。以益氣化痰立法創(chuàng)制的高血壓專(zhuān)病制劑復(fù)方芪麻膠囊是高血壓病脈脹脈脹理論應(yīng)用于臨床實(shí)際的具體實(shí)踐。既往對(duì)復(fù)方芪麻膠囊做了以臨床研究為主的諸多研究，證實(shí)了益氣化痰法治療高血壓的療效，但其具體機(jī)制尚不明確。本研究從內(nèi)皮功能的角度出發(fā)，研究了復(fù)方芪麻膠囊聯(lián)合氨氯地平對(duì)內(nèi)皮活性物質(zhì)的影響。氨氯地平作為一種廣泛應(yīng)用的鈣離子拮抗劑，主要通過(guò)抑制鈣離子內(nèi)流，起到擴(kuò)張血管，降低外周阻力，從而起到降壓效果。有研究表明氨氯地平可使ET-1降低，NO升高，其機(jī)制可能是氨氯地平通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度起到調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能有關(guān)[16]。本研究以氨氯地平為對(duì)照組，氨氯地平聯(lián)合復(fù)方芪麻膠囊為治療組，結(jié)果顯示兩組均可降低血壓，改善內(nèi)皮功能，但復(fù)方芪麻膠囊能明顯改善中醫(yī)癥候積分，這與既往臨床研究結(jié)果是一致的，同時(shí)顯示治療組在升高舒張血管因子NO水平，降低收縮血管因子TXB2、ET-1水平，降低反映內(nèi)皮功能障礙的ADMA、EMPs水平等方面優(yōu)于對(duì)照組。表明復(fù)方芪麻膠囊是通過(guò)升高血管舒張因子水平，降低血管收縮因子水平這一機(jī)制來(lái)調(diào)整血壓，這一過(guò)程可能與改善內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)，但通過(guò)何種通路減少ADMA及EMPs水平需要進(jìn)一步思考和探索。