痛風性關(guān)節(jié)炎患者免疫指標的變化及中醫(yī)藥干預的數(shù)據(jù)挖掘研究

賀明玉　劉健　韓馨悅　張國磊

【摘 要】目的：研究痛風性關(guān)節(jié)炎患者免疫指標[免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、補體C3（C3）、補體C4（C4）]的變化，及其與白細胞計數(shù)（WBC）、C-反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）等炎癥指標，尿酸（UA）、D-二聚體（DD）等指標的相關(guān)性，并探討運用中醫(yī)藥療法干預痛風性關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律。方法：收集安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科2012年5月至2018年12月痛風性關(guān)節(jié)炎住院患者的病歷資料，采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對實驗室指標、實驗室指標相關(guān)性分析等進行數(shù)據(jù)挖掘。采用SPSS Clementine 17.0軟件Aprior模塊分析痛風性關(guān)節(jié)炎患者免疫指標（IgA、IgG、C3、C4）與中藥的關(guān)聯(lián)程度。結(jié)果：①實驗室指標顯示，中醫(yī)藥干預后，IgA、IgM、IgG、C3、C4、UA、DD指標均有所降低，IgM有所上升。②相關(guān)性分析結(jié)果顯示，IgA、C3、C4與UA呈正相關(guān)，C3、C4與ESR呈正相關(guān)，IgA、C3與WBC呈正相關(guān)，C3與CRP呈負相關(guān)，與其他指標無相關(guān)性（P > 0.05）。③中藥使用頻次分析，使用頻次最高的前4類藥物為健脾化濕藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥、祛風濕藥。④關(guān)聯(lián)結(jié)果分析顯示，與免疫指標下降關(guān)聯(lián)較高的中藥組合為陳皮-澤瀉、蒲公英-澤瀉、澤蘭-蒲公英，其提升度均 > 1。結(jié)論：痛風性關(guān)節(jié)炎患者免疫指標的變化，主要表現(xiàn)為C3、C4上升，與UA、炎癥指標具有一定相關(guān)性。中醫(yī)藥干預療法主以清熱解毒、健脾利濕?？捎行Ы档蜋C體免疫指標水平，減少UA生成，促進UA排泄，緩解患者臨床癥狀。

【關(guān)鍵詞】 痛風性關(guān)節(jié)炎;中醫(yī)藥;免疫指標;關(guān)聯(lián)規(guī)則;數(shù)據(jù)挖掘

Changes of Immune Indicators in Patients with Acute Gouty Arthritis and Data Mining of Chinese Medicine Intervention

HE Ming-yu，LIU Jian，HAN Xin-yue，ZHANG Guo-lei

【ABSTRACT】Objective：To study the changes of immune indexes（IgA，IgM，IgG，C3 and C4）in patients with gouty arthritis，and their correlation with Laboratory indexes such as WBC，CRP，ESR，and uric acid（UA），D-dimer（DD）inflammation，and to explore the medication of Chinese medicine for gouty arthritis.Methods：Data of gouty arthritis of inpatients（from May 2012 to December 2018）in the Department of Rheumatology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine were collected.Data mining was carried out using statistical software SPSS 22.0 to analyze the correlation of laboratory indicators and the index correlation analysis of laboratory indicators.Aprior module in the software SPSS Clementine 17.0 was used to analyze the correlation between immune indexes（IgA，IgM，IgG，C3，C4）and Chinese medicine.Results：①Laboratory indicators showed that after Chinese

medicine intervention，IgA，IgG，C3，C4，UA and DD indicators were all reduced，and IgM was increased.②The

results of correlation analysis showed that IgA，C3，C4 were positively correlated with UA;C3，C4 were positively correlated with ESR;IgA，C3 were positively correlated with WBC;C3 was negatively correlated with CRP and was not correlated with other indicators（P > 0.05）.③Frequency analysis of Chinese medicine showed that the top 4 types of medicinals used most frequently are spleen-strengthening and dampness-removing medicinals，heat-clearing and detoxifying medicinals，blood-activating and stasis-removing medicinals and rheumatism-removing medicinals.④The results of correlation analysis showed that the combination of Chinese medicine with higher correlation with the decrease of immune index were Chenpi-Zexie，Pugongying-Zexie，Zelan-Pugongying and their promotion degree was above one.Conclusion：The changes of immune indexes in patients with gouty arthritis are mainly manifested in the elevation of C3 and C4，which are correlated with UA and inflammation.Chinese medicine intervention therapy mainly includes clearing away heat and detoxification，invigorating spleen and eliminating dampness.It can effectively reduce the level of immune indicators，reduce the generation of UA，promote UA excretion，and alleviate the clinical symptoms of patients.

【Keywords】 gouty arthritis;traditional Chinese medicine;immune indicators;association rules;data mining

痛風性關(guān)節(jié)炎是由于嘌呤代謝紊亂或尿酸（UA）排泄減少所引起的一種代謝性疾病，其臨床特點主要為高尿酸血癥。高尿酸血癥在體內(nèi)反復應激、炎癥機制，當血UA濃度過高時，UA即以鈉鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)、軟組織和腎臟中，引起組織的異物炎性反應[1]。痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制比較復雜，炎性細胞因子及相關(guān)信號通路、補體系統(tǒng)、免疫球蛋白、中性粒細胞凋亡等扮演重要角色[2]。本文整理安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科痛風性關(guān)節(jié)炎住院患者的病歷資料，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則和統(tǒng)計學方法，探討所用中藥對痛風性關(guān)節(jié)炎患者免疫指標的影響，以期為探索痛風性關(guān)節(jié)炎新的治療思路提供臨床依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2012年5月至2018年12月在安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科就診的887例痛風性關(guān)節(jié)炎住院患者的病歷資料。包括下列指標：①免疫指標，包括免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、補體C3（C3）、補體C4（C4）;②炎癥指標，包括白細胞計數(shù)（WBC）、C-反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）;③其他，包括UA、D-二聚體（DD）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 按照1977年美國風濕病學會（ACR）制定的痛風性關(guān)節(jié)炎診斷標準[3]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中醫(yī)內(nèi)科學》、國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標準》中的診斷標準[4]。

1.3 納入標準 ①符合上述西醫(yī)和中醫(yī)診斷標準;②治療前后均有免疫指標檢測。

1.4 排除標準 ①合并心、肺、腎等系統(tǒng)嚴重功能不全和其他重大疾病者;②由其他疾病引起的繼發(fā)性痛風者;③研究者判斷不宜納入者。

2 方 法

2.1 數(shù)據(jù)挖掘

2.1.1 數(shù)據(jù)預處理 求治療前后C3、C4、IgA、IgM、IgG、UA、DD的差值，下降定義為1，不變或上升定義為0（注：治療指標變化有利于減輕疾病時取值為1，不利于疾病發(fā)展取值為0）。治療使用頻率最高的前20味中藥“有”定義為1，“無”定義為0。包括補充缺失數(shù)據(jù)，剔除錯誤數(shù)據(jù)。

2.1.2 數(shù)據(jù)挖掘處理 ①描述性分析：將資料按以上數(shù)據(jù)處理規(guī)定輸入Excel 表中，建立數(shù)據(jù)庫。②關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用SPSS 22.0、SPSS Clementine 17.0軟件及Aprior模塊分析中藥與實驗室指標變化的關(guān)系。關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度設(shè)為70%，支持度設(shè)為20%。

2.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料以例（百分比）表示。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié) 果

3.1 痛風性關(guān)節(jié)炎患者免疫指標值分析 887例痛風性關(guān)節(jié)炎患者免疫指標值分析見表1。

3.2 痛風性關(guān)節(jié)炎患者治療前后免疫及相關(guān)指標比較 C3、C4、IgA、IgG、UA、DD均有所下降，IgM有所上升，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

3.3 痛風性關(guān)節(jié)炎患者免疫指標與其他指標的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，IgA、C3、C4與UA呈正相關(guān)，C3、C4與ESR呈正相關(guān)，IgA、C3與WBC呈正相關(guān)，C3與CRP呈負相關(guān)。見表3。

3.4 中藥使用情況分析 在涉及的4046張?zhí)幏街?，使用頻率最高的中藥主要為健脾利濕藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥、祛風濕藥。見表4。

3.5 中藥與免疫炎癥指標的關(guān)聯(lián)分析 設(shè)定前項為中藥，后項分別為IgA、IgM、IgG、C3、C4下降，最小置信度為70%，最小支持度為20%。經(jīng)Aprior模塊分析，提取與各項指標支持度、置信度較高的中藥進行分析，見表5。

4 討 論

痛風性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作受多種免疫因素影響，高尿酸血癥被認為是主要誘因，持續(xù)的高尿酸血癥增加關(guān)節(jié)局部尿酸鈉（MSU）晶體形成的風險，而MSU的形成與沉積是痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。血液中嘌呤代謝終產(chǎn)物UA沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織、腎臟，刺激關(guān)節(jié)滑膜，發(fā)生滑膜血管擴張、通透性升高和白細胞滲出等病理反應，出現(xiàn)關(guān)節(jié)紅腫熱痛等急性炎癥反應[5]。同時，MSU結(jié)晶是痛風性關(guān)節(jié)炎炎性介質(zhì)產(chǎn)生的始動因素，通過激活免疫橋梁產(chǎn)生一系列炎癥因子，從而導致痛風性關(guān)節(jié)炎及痛風石形成[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，炎性細胞因子（IL-1、IL-8、TNF-α）及相關(guān)信號通路、補體系統(tǒng)、免疫球蛋白等已成為痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制關(guān)鍵因子[5]。研究發(fā)現(xiàn)，痛風性關(guān)節(jié)炎患者MSU晶體表面包被著補體成分。CHERIAN等[7]通過分析，在痛風性晶體表面發(fā)現(xiàn)了C3的存在，證實MSU能夠激活補體活化的經(jīng)典途徑。此外，免疫球蛋白在MSU結(jié)晶的形成以及誘導的炎癥反應中至關(guān)重要。有研究顯示，MSU晶體能與免疫球蛋白結(jié)合，其中IgG是結(jié)合MSU結(jié)晶表面最主要的抗體類型[8-10]。

朱丹溪認為，痛風是一種人體骨與關(guān)節(jié)疼痛的疾病，正式確立了“痛風”這一病名。西醫(yī)學所說的“痛風”并不等同于古之“痛風”，按其臨床表現(xiàn)，應當屬中醫(yī)學“痹證”范疇。痛風屬于代謝性疾病，而脾主運化，為后天之本，與機體的消化吸收、免疫、水鹽代謝、腸道微生態(tài)等功能有著密切的關(guān)系。有關(guān)學者和筆者的既往研究都認為，痛風的發(fā)生、發(fā)展與脾虛有著密切的關(guān)系[11-13]。本院風濕科以劉健為學科帶頭人，認為痛風性關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)學病機主要為“脾氣虛弱”，并與“濕、熱、痰、瘀”等因素密切相關(guān)，臨床上呈現(xiàn)著“脾虛濕盛、痰瘀互結(jié)、虛實夾雜”的特點。使用頻率最高的健脾利濕藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥、祛風濕藥的應用體現(xiàn)了治療痛風性關(guān)節(jié)炎主以健脾利濕之法，同時輔以清熱解毒、化痰散瘀和祛風除濕之法。健運脾胃以扶助后天之本，清熱利濕、活血化瘀、化痰散結(jié)等祛除有形之實邪，達到扶正祛邪之目的。通過中醫(yī)辨證論治，可從整體上調(diào)節(jié)機體的系統(tǒng)，恢復“陰平陽秘”的狀態(tài)。筆者團隊既往研究發(fā)現(xiàn)，本院風濕免疫科采用中醫(yī)藥療法干預痛風性關(guān)節(jié)炎，可有效減輕痛風性關(guān)節(jié)炎患者炎癥反應，調(diào)節(jié)機體免疫水平，提高機體抗氧化水平[8]。

在關(guān)聯(lián)分析中，筆者發(fā)現(xiàn)免疫指標的下降與陳皮、澤瀉等健脾利濕藥，蒲公英等清熱解毒藥關(guān)聯(lián)度最高。薏苡仁為使用頻率最高的藥物，有利水滲濕，健脾止瀉，除痹，排膿之功。《本草綱目》中明確記載其：“筋骨之病，以治陽明為本，故拘攣緊急、風痹者用之?！庇醒芯堪l(fā)現(xiàn)，薏苡仁可升高外周血細胞毒性淋巴細胞的數(shù)量，提高機體的免疫力，并有解熱鎮(zhèn)痛等作用[14]。配以利濕藥陳皮、澤瀉，利水燥濕健脾之功效更甚。繆希雍《本草經(jīng)疏》曰：“澤瀉，主風寒濕痹……消水，養(yǎng)五臟，皆以利水燥濕則脾得所養(yǎng)，脾得所養(yǎng)則五臟皆得所養(yǎng)。益氣力肥健者，皆水利則濕去，濕去則脾強之功效也?！爆F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉的多種活性成分具有免疫調(diào)節(jié)的作用[15]。祛風濕藥以威靈仙為代表，威靈仙辛散溫通，性善走竄，《藥品化義》言其：“善走而不守，宣通十二經(jīng)?！睘橹物L濕痹痛之要藥。林鳳平等[16]通過大鼠對照實驗發(fā)現(xiàn)，威靈仙可明顯減少尿酸性腎病大鼠腎組織內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶，并減少炎性細胞浸潤。清熱解毒藥中，黃柏苦寒沉降，清熱燥濕，偏走下焦。李東垣言黃檗：“乃治痿要藥，凡去下焦?jié)駸嶙髂[及痛。”潘志等[17]研究發(fā)現(xiàn)，黃柏中的有效提取物可以顯著降低高尿酸血癥小鼠UA水平。蒲公英屬植物有悠久的藥用歷史，常用于治療關(guān)節(jié)炎、風濕、濕疹和其他皮膚疾病等。研究證明，蒲公英具有抗炎、抗氧化、促進免疫等藥理作用，臨床可用于多種炎癥反應[18]。因此，可有效緩解痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作期紅腫熱痛的癥狀。此外，蒲公英尚具有抗氧化作用。筆者既往的研究發(fā)現(xiàn)，痛風性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥反應與氧化應激密切相關(guān)，UA本身及其下游自由基可能作為生物活性炎癥因子，通過活化NADPH氧化酶依賴性途徑產(chǎn)生細胞內(nèi)氧化物，進而活化細胞內(nèi)氧化-還原依賴性信號轉(zhuǎn)導通路導致氧化應激[19]。在炎癥反應中產(chǎn)生的氧自由基，使體內(nèi)過氧化反應得到增強，加重機體的氧化應激反應，而蒲公英具有抗氧化作用，可改善患者氧化應激狀態(tài)[20]。以上諸藥合用，可直接或間接降低UA、氧化應激的水平，減少MSU的生成，促進MSU的排泄，恢復機體的氧化和抗氧化平衡，調(diào)節(jié)免疫指標，緩解臨床癥狀，使機體恢復平衡狀態(tài)。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)，C3、C4、IgM、IgA、IgG參與到痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展過程中，因此免疫指標可作為評價痛風性關(guān)節(jié)炎疾病活動度的重要指標之一，可為痛風性關(guān)節(jié)炎的危險評估、臨床診斷提供有效指標依據(jù)。以健脾利濕為大法，同時兼以清熱解毒、活血化瘀、祛風除濕干預痛風性關(guān)節(jié)炎，直接或間接降低C3、C4、IgM、IgA、IgG、UA水平。但是，本研究尚存在不足之處，其如何作用于免疫炎癥的機制有待于進一步研究。

5 參考文獻

[1] LE GG，RIGHINI，WELLS PS.D-dimer for pulmonary embolism[J].Jama，2015，313（16）：1668-1669.

[2] 梁漢錦.C反應蛋白聯(lián)合D二聚體檢測在痛風患者血管損傷中的價值[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2012，12（S2）：74-75.

[3] 葛均波，徐永健.內(nèi)科學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：857-858.

[4] 國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標準[M].南京：南京大學出版社，1994：204.

[5] 萬春平，李兆福，徐翔峰，等.急性痛風性關(guān)節(jié)炎免疫學發(fā)病機制研究進展[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2012，1（4）：52-55.

[6] 原菁蔓，高惠英.急性痛風的免疫學發(fā)病機制研究進展[J].大醫(yī)生，2018，3（5）：88-89.

[7] CHERIAN PV，SCHUMACHER HR JR.Immunochemical and ultrastructural characterization of serum proteins associated with monosodium urate crystals（MSU）in synovial fluid cells from patients with gout[J].Ultrastruct Pathol，1986，10（3）：209-219.

[8] 宋倩，劉健，忻凌，等.基于關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘健脾類中藥對痛風性關(guān)節(jié)炎患者免疫、炎癥指標的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2017，44（11）：2248-2252.

[9] MALINOW MR，LEVESON J，GIRAL P，et al.Role of bloodpressure，uricacid，and hemorheological parameters onplasmahomocyst（e）ine concentration[J].Atherosclerosis，1995，114（2）：175-183.

[10] 唐振柱，陳玉柱，吳興華，等.痛風病人同型半胱氨酸和炎癥指標的病例對照研究[J].中國熱帶醫(yī)學，2016，16（12）：1198-1203.

[11] 劉健，萬磊，黃傳兵.脾虛致痹探討[J].中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（6）：2440-2444.

[12] 牛曉曼，汪梅姣，何志興，等.基于糞代謝組學的痛風脾虛證實質(zhì)研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（8）：3071-3075.

[13] 邵鐵娟，李海昌，謝志軍，等.基于脾主運化理論探討脾虛濕困與腸道菌群紊亂的關(guān)系[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014，29（12）：3762-3765.

[14] 吳巖，原永芳.薏苡仁的化學成分和藥理活性研究進展[J].華西藥學雜志，2010，25（1）：111-113.

[15] 尹春萍，吳繼洲.澤瀉及其活性成分免疫調(diào)節(jié)作用研究進展[J].中草藥，2001，32（12）：1132-1133.

[16] 林鳳平，任開明，宋恩峰，等.威靈仙對尿酸性腎病大鼠的實驗研究[J].中成藥，2006，28（6）：842-845.

[17] 潘志，段富津，王穎航，等.黃柏與蒼術(shù)提取物對高尿酸血癥小鼠血尿酸的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2008，19（1）：112-113.

[18] 謝沈陽，楊曉源，丁章貴，等.蒲公英的化學成份及其藥理作用[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2012，24（S1）：141-151.

[19] 李敏，鄭雪娜，蔣興亮.尿酸與氧化應激的關(guān)系[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2010，4（10）：133-135.

[20] 宋倩，劉健，忻凌，等.基于關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘痛風性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)內(nèi)外合治對患者免疫、炎癥等指標的影

響[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2017，6（1）：9-13，35.

收稿日期：2019-05-11;修回日期：2019-06-27