喉鱗狀細(xì)胞癌患者術(shù)前淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞比值與預(yù)后的相關(guān)性

龐振文，何東生，楊愛芳，黃愉峰，曾先捷

0 引 言

喉鱗狀細(xì)胞癌（laryngeal squamous cell carcinoma，LSCC）作為最常見的頭頸部惡性腫瘤之一，2015年中國LSCC新發(fā)病例26300例，死亡14500例；2019年美國預(yù)計(jì)LSCC 新增12410 例，死亡3760 例［1-2］；其具有浸潤性較強(qiáng)、頸部淋巴結(jié)易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等臨床特征［3］。近年來，LSCC 5 年的生存率仍存在下降的趨勢［4］。因此，尋找敏感的預(yù)后評估指標(biāo)，盡早干預(yù)，對提高患者的生存率有重要的臨床意義。近年來，研究發(fā)現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）與各種癌癥預(yù)后相關(guān)。治療前外周血LMR 的升高水平與未分化型甲狀腺癌［5］、卵巢癌［6］的良好預(yù)后相關(guān)。外周血LMR的降低水平與舌癌［7］、食管癌［8-9］、鼻咽癌［10］、陰莖癌［11］等實(shí)體腫瘤預(yù)后相關(guān)。最近有研究報道LMR在頭頸部惡性腫瘤預(yù)后評估中有重要價值［12］。然而，目前關(guān)于LMR對LSCC患者的預(yù)后尚未確切，本研究旨在評估術(shù)前LMR與LSCC患者預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2008 年1 月至2017 年12月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院147例頭頸外科行LSCC 手術(shù)治療患者的臨床資料。其中男141 例（95.9%），女6例（4.1%），年齡40～84歲，中位年齡59歲，平均年齡60.3 歲。頸部淋巴轉(zhuǎn)移38 例，無轉(zhuǎn)移109 例；其中單側(cè)轉(zhuǎn)移30 例，雙側(cè)轉(zhuǎn)移8 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次病理確診的LSCC患者；②無其他惡性腫瘤病史；③術(shù)前無輔助化療/放療、無輸血史；④實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①活動性炎性疾病或者近期伴隨感染的；②自身免疫性疾病或服用類固醇藥物治療；③術(shù)前有血液病或接受該疾病治療的；④伴隨嚴(yán)重心、肺、腦疾病者。

1.2 治療方式術(shù)后放療或放、化療的指征及治療方式根據(jù)國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)指南［13］。

1.3 隨訪及評估指標(biāo)隨訪開始時間2008年4月，前2 年3～6 個月隨訪1 次，之后6 個月～1 年隨訪1次，隨訪截止至2018 年1 月，隨訪時間為2～120 個月。失訪6例。隨訪方式包括定期通過病例跟蹤或電話隨訪、門診復(fù)查、住院治療。以總生存期（overall survival，OS）作為評估指標(biāo)，OS 為手術(shù)日至死亡日或最近1次隨訪；以月為單位。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。率的比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 繪制生存曲線，差異性分析進(jìn)行Logrank檢驗(yàn)。單因素和多因素Cox比例風(fēng)險模型分析影響OS 的影響因素。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 最佳LMR 截斷值ROC 曲線曲線下面積為0.723（P ＜0.001），見圖1。該指數(shù)的最大值（約登指數(shù)）為最佳臨界值，即LMR=3.24，分為高LMR 者（n=81，LMR≥3.24）和低LMR者（n=66，LMR＜3.24）。

圖1 LSCC患者LMR的ROC曲線分析Figure 1 ROC curve analysis of the LMR of the LSCC patients

2.2 LMR 與LSCC 患者臨床特征的關(guān)系高LMR者和低LMR者不同腫瘤部位分型、T分期、N分期、臨床分期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 LMR與LSCC患者的生存關(guān)系所有患者中位隨訪時間為64個月，高LMR者1、3、5年的總生存率（98.76%、92.59%、85.18%）明顯高于低LMR者（87.88%、69.70%、60.60%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見圖2。

2.4 LSCC 患者總生存期的影響因素分析單因素Cox 比例風(fēng)險模型分析結(jié)果顯示，吸煙、T 分期（T3～T4）、臨床分期（Ⅲ～Ⅳ）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N+）、術(shù)前低LMR 是影響OS 的預(yù)后危險因素（P＜0.05），見表2。多因素Cox 比例風(fēng)險模型分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N+）、術(shù)前低LMR 是影響患者OS 的危險因素（P＜0.05），見表3。

表1 LMR與LSCC患者臨床特征關(guān)系（n）Table 1 Relationship between LMR and the clinicopathological features of the LSCC patients（n）

圖2 LMR與LSCC患者的總生存曲線Figure 2 Overall survival curve for the LSCC patients in different LMR groups

表2 LSCC 患者OS 的單因素Cox 比例風(fēng)險回歸模型影響因素分析Table 2 Factors influencing the overall survival of the LSCC patients: Results of univariate analysis with the Cox proportional hazard model

表3 LSCC 患者OS 的多因素Cox 比例風(fēng)險回歸模型影響因素分析Table 3 Factors influencing the overall survival of the LSCC patients: Results of multivariate analysis with the Cox proportional hazard model

3 討 論

目前，以手術(shù)治療為主，結(jié)合全身化療、放射治療及靶向治療的綜合治療為LSCC 最有效的治療方式［14-15］。尋找預(yù)測預(yù)后的危險因素，可為患者精準(zhǔn)治療提供依據(jù)，改善患者的預(yù)后，是研究探索的重點(diǎn)。目前惡性腫瘤的預(yù)后與宿主全身免疫反應(yīng)的相關(guān)性已經(jīng)被大量研究證實(shí)，治療前的免疫相關(guān)指標(biāo)往往能反映惡性腫瘤患者的預(yù)后；研究表明，腫瘤發(fā)展過程中，微環(huán)境的免疫應(yīng)答、免疫細(xì)胞浸潤與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)，而腫瘤的進(jìn)展會影響其預(yù)后；通過減少宿主的炎癥細(xì)胞介質(zhì)或通路能抑制腫瘤的進(jìn)展，能改善預(yù)后［16-17］。所以，尋找敏感的預(yù)后指標(biāo)，盡早干預(yù)，分析喉癌的臨床特征及提高患者的生存率，具有極其重要的意義。

LMR 可作為評價機(jī)體整體狀態(tài)及免疫反應(yīng)的指標(biāo)，在頭頸部惡性腫瘤預(yù)后評估中有重要的參考價值。LMR 降低反映了相對低淋巴細(xì)胞和高單核細(xì)胞水平的失衡狀態(tài)，共同形成腫瘤微環(huán)境。微環(huán)境中腫瘤浸潤單核細(xì)胞主要通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞形成、增殖和腫瘤血管新生，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移，而腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞如CD8+T 細(xì)胞在腫瘤患者能發(fā)揮免疫作用，具有較強(qiáng)的抗腫瘤能力［18-19］。然而，腫瘤細(xì)胞增殖過程中引起的組織破壞和細(xì)胞崩解可引起體內(nèi)廣泛腫瘤相關(guān)的免疫反應(yīng)，這一過程可伴隨著淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的降低。淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少導(dǎo)致機(jī)體免疫應(yīng)答功能減弱，抗腫瘤能力的下降［20］。有研究表明，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與生存時間短有關(guān)，原因是單核細(xì)胞可分泌多種炎性細(xì)胞分子，促進(jìn)腫瘤形成、血管生成和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［11］。本研究顯示，LMR下降與更差的T分期、N分期、臨床分期相關(guān)。同時，本研究高LMR 者與低LMR 者的生存時間比較，后者的1、3、5年總生存率較低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明低LMR 值有較差的預(yù)后，與上述相關(guān)研究一致。說明了術(shù)前LMR 在LSCC 預(yù)后評估方面有一定的參考價值。

LSCC 的預(yù)后與多種因素有關(guān)，本研究Cox 風(fēng)險模型單因素分析顯示吸煙、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N+）、術(shù)前低LMR、更差的T 分期及臨床分期是影響患者總生存期的危險因素，與相關(guān)文獻(xiàn)報道［11，13］基本一致。但本研究發(fā)病年齡不是影響預(yù)后的相關(guān)危險因素，推測原因可能為發(fā)病年齡比較集中、區(qū)域差異等因素。多因素分析顯示術(shù)前低LMR、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者總生存期的危險因素，表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)前低LMR在LSCC預(yù)后評估中有極其重要的意義。

而術(shù)前LMR 可作為癌癥預(yù)后的一個獨(dú)特指標(biāo)，具有特異性及敏感性、重復(fù)性強(qiáng)、檢測簡便、經(jīng)濟(jì)實(shí)用等優(yōu)點(diǎn)，對評估LSCC 的預(yù)后有一定的參考價值。研究證實(shí)LMR 是影響頭頸部惡性腫瘤預(yù)后的獨(dú)立危險因素［11］，F(xiàn)urukawa 等［7］報道術(shù)前LMR 是影響舌癌預(yù)后的獨(dú)立危險因素，LMR 降低提示預(yù)后不良。本研究分析其臨床特征及影響預(yù)后的相關(guān)因素，表明LSCC 與術(shù)前LMR 有一定的相關(guān)性；進(jìn)一步分析顯示術(shù)前低LMR 是影響LSCC 預(yù)后的危險因素，結(jié)合其總生存期的關(guān)系，說明術(shù)前LMR 與LSCC 術(shù)后的預(yù)后密切相關(guān)，術(shù)前LMR降低，預(yù)后會較差。

綜上所述，LSCC 預(yù)后與術(shù)前LMR 有一定的相關(guān)性，術(shù)前高LMR 值LSCC 患者有著更好的總生存期，表明術(shù)前LMR 值在LSCC 患者預(yù)后評估中有一定的臨床參考價值。