試論生物技術(shù)的發(fā)展及在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

張林奇 王文龍

1.天津科技大學(xué)生物工程學(xué)院 天津 300457

2.天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

近年來(lái)，科學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展，生物制藥技術(shù)也不斷的得到發(fā)展和完善，越來(lái)越多樣化。將生物技術(shù)應(yīng)用到制藥工藝中，可以提升制藥水平和藥品質(zhì)量，進(jìn)而加快社會(huì)的進(jìn)步、加速解決人類(lèi)的健康難題，具有歷史性的意義。進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，各國(guó)政府和制藥企業(yè)都加強(qiáng)了對(duì)生物技術(shù)的投入，爭(zhēng)取獲得未來(lái)生物制藥技術(shù)的最高點(diǎn)。基于此，筆者闡述了生物制藥技術(shù)研究進(jìn)展，分析了其未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)，從而為制藥提供技術(shù)支持，提升制藥工藝水平。

1 生物制藥發(fā)展現(xiàn)狀

生物制藥技術(shù)現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展成為當(dāng)前醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，尤其是關(guān)于基因組與蛋白質(zhì)的研究日益增多，給生物制藥提供了較多的創(chuàng)新發(fā)展機(jī)會(huì)?？贵w藥物的出現(xiàn)，已悄然成為復(fù)合增長(zhǎng)率最快的一類(lèi)生物藥物，同時(shí)也演變成國(guó)際生物醫(yī)藥市場(chǎng)的主流。伴隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，用于抗體改造的DNA 重組技術(shù)也取得極大突破，因此抗體藥物已悄然進(jìn)入了基因工程時(shí)代。

現(xiàn)如今，世界生物制藥行業(yè)發(fā)展迅速，我國(guó)雖然起步較晚，但在國(guó)家政策的重點(diǎn)扶持下，基因工程藥物的開(kāi)發(fā)、研制及生產(chǎn)都取得了一定成績(jī)，頗具規(guī)?；?。目前，由我國(guó)自主研發(fā)的乙肝疫苗、重組胰島素、重組表皮生長(zhǎng)因子等多種生物藥品，促進(jìn)了臨床醫(yī)療和診斷進(jìn)一步發(fā)展。但是與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，還存在較大的差距。

2 生物制藥技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用

2.1 基因工程方面的應(yīng)用

在當(dāng)前生物技術(shù)體系中，基因工程作為其中非常重要的組成部分，其主要目的是為了能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)基因方面的特異性改造。近年來(lái)隨著生物學(xué)研究的深入，制藥行業(yè)對(duì)于基因工程十分重視。基于制藥行業(yè)的實(shí)際需要，通過(guò)對(duì)生物體外來(lái)DNA遺傳基因分子進(jìn)行重新構(gòu)建，并采用先進(jìn)的生物移植技術(shù)將構(gòu)建的DNA遺傳基因分子再植入到生物細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)對(duì)原有遺傳特性的有效改變，從而生產(chǎn)出與設(shè)計(jì)相符的生物性狀?；蛏锛夹g(shù)具有十分強(qiáng)大的功能，其對(duì)制藥工程具有較強(qiáng)的適應(yīng)能力，但其對(duì)技術(shù)要求也非常嚴(yán)格。目前，基因生物技術(shù)在當(dāng)前新型藥物研發(fā)過(guò)程中應(yīng)用也日趨廣泛，新型疾病所帶來(lái)的危害也得到了相應(yīng)解決。隨著基因工程研究的不斷深入，必然會(huì)有效的推動(dòng)制藥工程的發(fā)展，更好的保障人類(lèi)的生命健康安全。

2.2 細(xì)胞及酶固定技術(shù)應(yīng)用

酶固定技術(shù)是指將指定酶固定或束縛在某一不溶性載體或特定區(qū)域上、可發(fā)揮其生物活性且能重復(fù)使用的方法。早在上個(gè)世紀(jì)，微生物轉(zhuǎn)化與酶催化技術(shù)在生物制藥產(chǎn)業(yè)中已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用，并取得了一定的成績(jī)。但是，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和時(shí)間的推移，其在臨床診斷和治療過(guò)程中逐漸體現(xiàn)出缺點(diǎn)，顯露出藥性與品質(zhì)方面的不足。基于此，細(xì)胞與酶固定技術(shù)的結(jié)合恰好彌補(bǔ)了微生物轉(zhuǎn)化與酶催化技術(shù)在臨床診斷治療上的短板，在生物制藥領(lǐng)域發(fā)揮了極其重要的作用。許多經(jīng)酶固定化的細(xì)胞，尤其是微生物細(xì)胞都已普遍適用于氨基酸、抗生素、激素等藥物合成[1]。

2.3 細(xì)胞工程以及單克隆抗體應(yīng)用

目前階段，通過(guò)使用細(xì)胞工程能有助于藥物開(kāi)發(fā)，能夠?yàn)樗幬镩_(kāi)發(fā)提供原料，進(jìn)而促使微生物工業(yè)化。例如，中草藥大部分從植物中提取而來(lái)，如果僅僅只是通過(guò)從自然界之中獲取植物，難以滿(mǎn)足當(dāng)前藥物市場(chǎng)要求。其中，例如天麻，當(dāng)歸，人參等都可以通過(guò)植物細(xì)胞培養(yǎng)的方式得到，這樣就會(huì)為當(dāng)前的藥物開(kāi)發(fā)提供了大量原料，避免原料不足問(wèn)題，不僅能夠切實(shí)滿(mǎn)足當(dāng)前醫(yī)藥市場(chǎng)實(shí)際需求，而且還能夠有效避免大量開(kāi)采藥材而導(dǎo)致對(duì)自然界生態(tài)平衡破壞，除此之外，通過(guò)動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)能夠產(chǎn)生植物微生物不能夠產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。另外，單克隆抗體技術(shù)具備了顯著的特異性，同時(shí)操作較為簡(jiǎn)潔，能夠和抗原相互結(jié)合，在不會(huì)對(duì)人類(lèi)身體細(xì)胞破壞的情況下可以起到有效殺滅病菌的作用，單克隆抗體在當(dāng)前臨床治療過(guò)程當(dāng)中能得到了廣泛的運(yùn)用，甚至可以替代抗血清。

2.4 生物反應(yīng)器方面的應(yīng)用

能夠創(chuàng)造生物活性環(huán)境的所有工程設(shè)備，以及對(duì)于設(shè)備的生產(chǎn)制造都被稱(chēng)為生物反應(yīng)器裝置系統(tǒng)，其進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)主要是在生物體外進(jìn)行的，需要以生物體本身或者是酶所特有的生物功能為依據(jù)，其工作效率高、設(shè)備使用簡(jiǎn)單、并且制作成本不高、產(chǎn)生污染小，因此在有機(jī)污染物、醫(yī)藥生產(chǎn)、酒業(yè)等各個(gè)行業(yè)得以廣泛應(yīng)用，尤其是醫(yī)藥生產(chǎn)行業(yè)，在該行業(yè)的應(yīng)用具有很好的發(fā)展前景。在器官中構(gòu)建出合適的載體，選擇出適當(dāng)?shù)恼{(diào)控序列和啟動(dòng)子就可以生產(chǎn)出質(zhì)量水平高的充足蛋白。

3 生物制藥未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)

隨著國(guó)家政策的不斷頒布，醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)化規(guī)模趨勢(shì)逐漸凸顯，產(chǎn)業(yè)化、集群化的優(yōu)勢(shì)在于能夠集中人才、技術(shù)以及資金，能夠保障生物制藥研究需要，進(jìn)而切實(shí)促使生物制藥技術(shù)得到健康、穩(wěn)定、持續(xù)的發(fā)展。生物技術(shù)的逐漸成熟，促使生物制藥技術(shù)逐漸由科研轉(zhuǎn)變成為產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)，這樣能夠促使生物制藥得到大范圍的應(yīng)用以及發(fā)展。除此之外，生物制藥研究應(yīng)在確保安全有效的前提下要進(jìn)行大膽創(chuàng)新。

3.1 連續(xù)的下游加工技術(shù)

雖然在生物制藥制造領(lǐng)域以灌注細(xì)胞培養(yǎng)的形式進(jìn)行的連續(xù)細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程已經(jīng)很成熟，但是連續(xù)的下游純化過(guò)程并不常見(jiàn)，文獻(xiàn)中也少有記載。目前的模式適用于喂養(yǎng)類(lèi)似大批量純化生產(chǎn)線的細(xì)胞培養(yǎng)，但其中涉及的生物模擬和不可持續(xù)的治理成本給企業(yè)帶來(lái)不小的經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)，這也導(dǎo)致企業(yè)開(kāi)始考慮提高體積生產(chǎn)率、減少資本支出和降低總體成本。一次性使用技術(shù)在一定程度上滿(mǎn)足了這一點(diǎn)，同時(shí)通過(guò)減少設(shè)施占地面積和資本支出，它不會(huì)影響體積效率問(wèn)題。因此，采用連續(xù)制造變得更加具有吸引力[2]。這可以通過(guò)將灌注細(xì)胞培養(yǎng)與連續(xù)純化單元操作（如切向回流和色譜）結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)。在商業(yè)規(guī)模上，它的實(shí)施存在著巨大的挑戰(zhàn)，如何開(kāi)發(fā)一種可靠的步驟孵化方法，如病毒滅活和培養(yǎng)，到圍繞在商業(yè)上實(shí)現(xiàn)的預(yù)期經(jīng)濟(jì)效益的不確定性?；蛟S最重要的是，社會(huì)需要改變產(chǎn)品注冊(cè)的監(jiān)管要求，以求改變其發(fā)展可能受到行業(yè)內(nèi)既定態(tài)度抑制的現(xiàn)狀。

3.2 一次性使用技術(shù)

從一個(gè)新藥發(fā)現(xiàn)的角度來(lái)看，基因治療尤其有希望。雖然基因療法可以提供突破性的治療，但它們可能會(huì)受到經(jīng)濟(jì)問(wèn)題的困擾。在生物制藥領(lǐng)域，關(guān)于其生產(chǎn)對(duì)環(huán)境影響的研究沒(méi)有充分的得到關(guān)注，文獻(xiàn)中對(duì)此的報(bào)道也很少。研究人員比較了環(huán)境不確定性下的FED分批培養(yǎng)和灌注細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程。從環(huán)境角度觀察，F(xiàn)ED分批培養(yǎng)方案由于降低了耗水量和消耗量而表現(xiàn)得更好。研究者對(duì)單用和常規(guī)不銹鋼操作模式下單克隆抗體的補(bǔ)料分批細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)進(jìn)行了詳細(xì)的生命周期評(píng)估。該分析的結(jié)果表明，由于與消除清潔和滅菌程序相關(guān)的水和蒸汽公用設(shè)施需求減少，不同操作規(guī)模的一次性使用過(guò)程減少了環(huán)境負(fù)擔(dān)，這抵消了與公司相關(guān)增加的固體廢物處理要求。重復(fù)使用一次性技術(shù)，在補(bǔ)料批次和灌注操作模式下對(duì)單克隆抗體的生產(chǎn)進(jìn)行了生命周期評(píng)估，得出結(jié)論：補(bǔ)料批次工藝在灌注工藝池持續(xù)時(shí)間、時(shí)間間隔為收獲的材料組合起來(lái)并送去提純，時(shí)間是4天，但延長(zhǎng)到8天后，對(duì)環(huán)境的友好程度就降低了[3]。最后，研究者對(duì)包膜病毒滅活用環(huán)保清潔劑進(jìn)行了評(píng)估。Triton X-100被許多生物制藥制造商與有機(jī)溶劑結(jié)合使用，通過(guò)破壞其脂質(zhì)膜并使其惰性，使包膜病毒失活。Triton X-100在排放到水環(huán)境中時(shí)可降解為烷基酚，對(duì)水生物種和更廣泛的環(huán)境造成內(nèi)分泌干擾。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，相關(guān)人員應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)生物制藥技術(shù)高度重視，要加強(qiáng)對(duì)生物制藥研究，在生物制藥領(lǐng)域要加強(qiáng)設(shè)備、人才、技術(shù)方面投入，只有這樣，才能促使生物制藥技術(shù)得到進(jìn)一步發(fā)展，從而切實(shí)保障人類(lèi)生命健康安全。生物制藥繼續(xù)在顯著數(shù)量上獲得批準(zhǔn)，并從迄今為止未治療的疾病和疾病的治療中提供真正的社會(huì)效益。突破性基因療法的出現(xiàn)可能預(yù)示著生物制藥發(fā)展的黃金時(shí)代的到來(lái)，然而歷史經(jīng)濟(jì)困境、生物仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)以及對(duì)不公平定價(jià)的指責(zé)可能會(huì)在未來(lái)幾年造成動(dòng)蕩。在更大的范圍內(nèi)，人類(lèi)面臨著生態(tài)系統(tǒng)退化、人為氣候變化和經(jīng)濟(jì)不平等程度上升的挑戰(zhàn)?？沙掷m(xù)性原則可應(yīng)用于生物制藥行業(yè)，以了解生物制藥制造業(yè)對(duì)經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和環(huán)境的總體影響，并有助于有意義地繼續(xù)向人類(lèi)的飲食做出貢獻(xiàn)。