173例病理性乳頭溢液臨床病理特點及診治分析

徐 穎，孫 強(qiáng)，周星彤，沈松杰，趙佳琳，陳 暢

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院乳腺外科， 北京 100730

乳頭溢液是乳腺疾病的常見癥狀，其發(fā)病率僅次于乳房腫塊及乳房疼痛，占門診患者主訴癥狀的4.8%～7.4%[1]。乳頭溢液又分為生理性和病理性兩種。病理性乳頭溢液的病因包括導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、乳腺腺病、導(dǎo)管擴(kuò)張、乳腺癌等[2]。其中，導(dǎo)管內(nèi)病變是造成乳頭溢液的主要病因，溢液性狀可分為血性和非血性，后者又包括漿液性、混濁黏液樣等。本文通過回顧性分析173例病理性乳頭溢液患者的臨床、病理特點及其診治情況，以期發(fā)現(xiàn)病理性乳頭溢液，特別是血性溢液是否存在特殊的臨床病理特點，臨床診斷方法能否為治療提供充分依據(jù)，治療及術(shù)后隨訪是否合理，從而為該病臨床診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集北京協(xié)和醫(yī)院2015年1月至12月間住院并手術(shù)的病理性乳頭溢液(血性溢液、黃色漿液性或混濁黏液樣溢液)患者的臨床、病理以及術(shù)后隨訪資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)非妊娠期、非哺乳期女性；(2)首發(fā)癥狀為自發(fā)性乳頭溢液；(3)乳頭溢液為血性溢液、黃色漿液性或混濁黏液樣溢液；(4)術(shù)前體格檢查，乳腺超聲、鉬靶等影像學(xué)檢查，術(shù)后石蠟病理等資料齊全。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)男性；(2)首發(fā)癥狀為乳房腫物；(3)乳汁樣或無色透明樣乳頭溢液；(4)術(shù)前評估不完善；(5)于外院行手術(shù)治療。

1.2 術(shù)前檢查

所有患者術(shù)前均進(jìn)行體格、超聲及鉬靶檢查。體格檢查主要記錄乳頭溢液單側(cè)、雙側(cè)、單孔或多孔及是否合并可觸及腫塊。超聲檢查均于我院超聲科進(jìn)行，采用PHILIPS HD11XE超聲機(jī)，探頭采用L12- 5，頻率為5～12 MHz?；颊哐雠P位接受檢查，主要記錄乳房內(nèi)是否存在低回聲病變或?qū)Ч軆?nèi)低/高回聲。乳腺鉬靶檢查均于我院放射科進(jìn)行，患者取立位，行常規(guī)乳腺頭尾位及內(nèi)外側(cè)斜位檢查。根據(jù)美國放射學(xué)乳腺影像報告和資料系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)進(jìn)行診斷，主要記錄是否存在鈣化及腫塊。

1.3 手術(shù)方式

所有患者術(shù)中先采用美蘭進(jìn)行切口定位(圖1A)，然后行乳腺病變導(dǎo)管及相關(guān)腺葉切除術(shù)(圖1B)。術(shù)中冰凍或石蠟病理結(jié)果回報為惡性病變的患者，進(jìn)一步行保乳手術(shù)或乳房切除術(shù)，腋窩行前哨淋巴結(jié)切除術(shù)或腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。

圖 1 乳腺病變導(dǎo)管及相關(guān)腺葉切除術(shù)A.手術(shù)切口；B.切除的病變標(biāo)本

1.4 病理檢測

術(shù)后病理均采用HE染色。HE染色石蠟病理切片均由病理科醫(yī)師根據(jù)2012版世界衛(wèi)生組織乳腺腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[3]。

1.5 術(shù)后其他治療及隨訪

術(shù)后根據(jù)手術(shù)方式及病理結(jié)果，部分患者行化療、放療及內(nèi)分泌治療，所有患者均未行曲妥珠單克隆抗體靶向治療。所有患者均采用電話隨訪方式進(jìn)行術(shù)后隨訪。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)(率)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

共173例符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者入選本研究，均為女性，平均年齡(45.65±13.48)歲,中位病程3(1, 12)個月。其中血性溢液119例(68.8%，119/173)，非血性漿液性溢液54例(31.2%，54/173)；僅2例(1.2%，2/173)為多孔溢液,其余均為單孔溢液；168例(97.1%，168/173)為單側(cè)乳頭溢液，5例(2.9%，5/173)為雙側(cè)乳頭溢液。

173例患者中，23例術(shù)前觸診可觸及乳腺腫塊，150例未及乳腺腫塊；超聲檢查發(fā)現(xiàn)111例(64.2%，111/173)患者顯示乳房低回聲或?qū)Ч軆?nèi)低/高回聲(圖2)，62例未見異常；鉬靶檢查中，僅35例患者發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊影或鈣化灶(圖3)，138例患者鉬靶無異常。

圖 2 乳腺超聲提示乳房內(nèi)低回聲(A)及導(dǎo)管擴(kuò)張(B)

圖 3 乳腺鉬靶提示合并鈣化及腫塊A.C. 乳腺頭尾位；B、D. 乳腺內(nèi)外側(cè)斜位

173例患者中，160例先行乳腺病變導(dǎo)管及相關(guān)腺葉切除，9例患者行乳腺腫物切除術(shù)+病變導(dǎo)管及相關(guān)腺葉切除術(shù)，4例患者僅行乳腺腫物切除術(shù)。根據(jù)術(shù)中冰凍或石蠟結(jié)果，27例患者診斷為乳腺癌，其中4例行包括乳頭乳暈的中心象限局部擴(kuò)大切除術(shù)，3例行中心象限局部擴(kuò)大切除術(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，14例行乳腺單純切除+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，1例僅行乳腺單純切除術(shù)，5例行乳腺改良根治術(shù)。

術(shù)后石蠟病理回報：乳腺癌27例，其中浸潤性癌6例，導(dǎo)管內(nèi)癌19例，其他類型癌(黏液癌及神經(jīng)內(nèi)分泌癌)2例，行前哨淋巴結(jié)活檢或腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者，術(shù)后病理均未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；不典型增生15例；良性病變以導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤為主，共92例；其他良性病變包括乳腺腺病21例、纖維腺瘤4例、導(dǎo)管擴(kuò)張14例(圖4)。

圖 4 乳頭溢液患者術(shù)后病理切片(HE，×100倍)A.乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張及導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤；B.乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌；C.乳腺浸潤性導(dǎo)管癌；D.特殊類型乳腺癌(黏液癌)

術(shù)后共23例患者接受內(nèi)分泌治療，12例應(yīng)用三苯氧胺類藥物，11例應(yīng)用芳香化酶抑制劑類藥物。4例患者術(shù)后行放療，1例因乳頭血性溢液伴多發(fā)腫塊且年齡小于30歲，術(shù)后予含蒽環(huán)類及紫衫藥物方案化療，均未行靶向治療。

2.2 亞組分析

2.2.1 血性溢液和非血性溢液患者的臨床、病理特點比較

兩組患者在年齡、病程、術(shù)前體格和鉬靶檢查結(jié)果、術(shù)后病理分型等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；在術(shù)前超聲檢查(是否發(fā)現(xiàn)病變)及術(shù)后病理診斷(是否為乳腺癌)方面差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.012和P=0.045)(表1)。

表 1 血性溢液和非血性溢液患者臨床/病理特點比較

2.2.2 血性溢液患者中良惡性病變的臨床特點比較

在血性溢液患者中，除乳腺癌組患者年齡顯著高于良性病變組(P=0.014)外，兩組其他臨床特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)(表2)。

表 2 血性溢液患者中良惡性病變組臨床資料比較

2.3 隨訪情況

患者術(shù)后中位隨訪17(14,20)個月。病理診斷為乳腺癌者均無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡。病理診斷為良性病變者中，5例術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)乳腺腫物，表現(xiàn)為超聲可見乳腺內(nèi)低回聲結(jié)節(jié)，均予繼續(xù)隨訪觀察；1例術(shù)后出現(xiàn)該側(cè)乳房的炎性病變，予手術(shù)切除；1例術(shù)后5個月出現(xiàn)對側(cè)乳頭非血性溢液，予手術(shù)治療。

3 討論

病理性乳頭溢液常常提示乳腺疾病，特別是乳腺惡性疾病的發(fā)病風(fēng)險升高。本研究中，乳腺癌及不典型增生占病理性乳頭溢液的24.28%，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤占病理性乳頭溢液的53.18%。與文獻(xiàn)報道基本一致[4]。故臨床上，一旦患者出現(xiàn)病理性溢液癥狀，包括血性溢液、黃色漿液性溢液或混濁黏液樣溢液等，需提高警惕，及時手術(shù)治療。

Zervoudis等[5]報道，由乳腺病變導(dǎo)致的病理性乳頭溢液多為單孔單側(cè)。本研究中，病理性乳頭溢液中171例為單孔溢液，僅2例為多孔溢液；168例為單側(cè)乳頭溢液，5例為雙側(cè)乳頭溢液，與文獻(xiàn)報道一致。但在血性/非血性溢液組，血性溢液的良/惡性病變組中，病變是否單孔、單側(cè)并無明顯差異，可能與多發(fā)多孔乳頭溢液多考慮為良性病變，未收治手術(shù)，導(dǎo)致多孔及雙側(cè)乳頭溢液患者樣本量較少有關(guān)。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血性溢液是乳腺癌相關(guān)的高危因素之一。Chen等[4]通過Meta分析得出結(jié)論，血性溢液患者患乳腺癌的風(fēng)險較其他性狀溢液患者高。王富文等[6]的研究認(rèn)為，血性溢液組癌前病變/惡性率明顯高于非血性溢液組。但也有部分學(xué)者認(rèn)為兩者之間并無絕對對應(yīng)關(guān)系。Morrogh等[7]報道,血性溢液并不預(yù)示著惡性病變或高危風(fēng)險,而非血性溢液亦不能排除惡性腫瘤的可能。本研究中，血性溢液中乳腺癌的發(fā)病率與非血性溢液中乳腺癌的發(fā)病率存在顯著差異，血性溢液提示乳腺癌的高風(fēng)險。但在非血性溢液組，乳腺癌的發(fā)病率為7.4%，不典型增生為7.4%。故在出現(xiàn)非血性病理性溢液時，亦不可放松警惕。從病理類型看，非血性溢液組乳腺癌均為導(dǎo)管內(nèi)癌，而血性溢液組則有近1/3為浸潤性癌。本研究認(rèn)為血性溢液更值得臨床上予以重視。

臨床檢查方面，Lippa等[8]報道，“可疑”的病理性溢液如血性溢液比“良性”病理性溢液有更多的臨床檢查及影像學(xué)發(fā)現(xiàn)。本研究中，血性溢液組合并更多超聲檢查陽性所見，與非血性溢液組存在顯著差異，與文獻(xiàn)報道一致。而臨床體格檢查是否合并腫塊和鉬靶檢查則并未表現(xiàn)出差異，可能與亞洲女性乳房較致密，鉬靶發(fā)現(xiàn)病灶困難等有關(guān)。在血性溢液的良惡性病變中，3種檢查均無明顯差異。故是否合并腫塊及超聲、鉬靶檢查在血性溢液是否為惡性病變的鑒別診斷中，無法提供有效的臨床證據(jù)，與文獻(xiàn)報道[9- 10]基本一致。

由于超聲和鉬靶診斷乳頭溢液敏感度低，傳統(tǒng)的導(dǎo)管碘油造影及溢液涂片誤診率高。Teboul[11]在20世紀(jì)90年代首先應(yīng)用乳管鏡檢查，試圖解決乳頭溢液病因診斷及病變定位這兩個難題。但由于導(dǎo)管內(nèi)病變以多發(fā)病變最為常見，乳管鏡檢查通常只檢查1～2個導(dǎo)管，故無法了解乳腺的整體情況；其次，乳腺癌大多起源于終末導(dǎo)管，乳管鏡檢查到達(dá)較困難；再次，乳管鏡檢查僅從形態(tài)學(xué)進(jìn)行診斷，準(zhǔn)確率低，如取活檢組織進(jìn)行病理檢查，往往病理標(biāo)本量少，無法進(jìn)行有效評估[12]。徐海濱等[13]在血性乳頭溢液的患者中進(jìn)行乳管鏡檢查，對惡性病變的檢出率僅為53.3%。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院對2006至2010年的121例乳頭溢液患者進(jìn)行乳管鏡檢查，檢查結(jié)果陰性的患者中，仍有44%的患者檢出乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌或浸潤性癌[14]。因此對乳管鏡檢查的陰性結(jié)果不應(yīng)放松警惕。此外，乳管鏡檢查常會造成乳腺導(dǎo)管壁的損傷，乳頭溢液停止,這樣反而會掩蓋病情[15]。乳管鏡檢查亦無法為乳頭溢液的診斷提供有效證據(jù)。

血性溢液良惡性病變兩組中，年齡存在顯著差異，年齡較大者出現(xiàn)血性溢液較年輕患者更提示惡性病變可能[(54.04±18.57)歲比(43.64±12.56)歲，P=0.014]，這與乳腺癌發(fā)病高峰值基本一致[16]。

本研究中，術(shù)后病理惡性者多為導(dǎo)管內(nèi)癌，僅有0.03%為浸潤性癌,均未見腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后隨訪未見惡性病變復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，良性病變患者中僅有1例出現(xiàn)炎癥病變并行手術(shù)治療，余術(shù)后隨訪出現(xiàn)乳腺結(jié)節(jié)均考慮良性病變可能性大，繼續(xù)予以觀察。

綜上，本研究認(rèn)為血性溢液提示高乳腺惡性病變風(fēng)險，年齡較大者則風(fēng)險更高。但非血性病理性溢液亦不容忽視。大部分患者術(shù)前超聲檢查均有陽性發(fā)現(xiàn)，血性溢液者更甚，但術(shù)前體格、超聲及鉬靶檢查并不能為良惡性病變的鑒別提供有效依據(jù)。及時手術(shù)治療是明確診斷同時達(dá)到治療目的的重要手段，且及時進(jìn)行手術(shù)治療的乳頭溢液患者術(shù)后預(yù)后較好。