含有害性物料的口服固體制劑車間設計問題探討

吳玉珠

天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

1 口服固體制劑概述

口服固體制劑是藥物的常用劑型，例如口服顆粒劑，片劑和膠囊劑。口服固體制劑的材料通常是固體材料，如起始粉塵原料，半成品如顆粒狀顆粒，全混合顆粒，片劑，包衣片等，另外在生產(chǎn)中需要包裝材料如袋子或鋁箔。塑料封口膜，標簽，紙箱等，這些原材料和半成品，包裝材料等需要在生產(chǎn)過程中進行物料運輸，即物料流動。物料流是口服固體制劑裝置的布局設計中要考慮的非常重要的因素。大多數(shù)傳統(tǒng)的口服固體制劑工廠布局平整，生產(chǎn)工藝設備集中在一個大的水平，材料集中在同一水平的運輸[1]。通常，它通過手動或液壓小車運輸以運輸不銹鋼轉(zhuǎn)移箱（中型散裝容器），或依靠真空進料或卸料。通過用提升機提升不銹鋼筒倉可以實現(xiàn)材料高度的提升和降低。以上所有方法都需要人工手動操作，或者作為能源的電力需要人類參與。近年來，隨著制藥裝備制造業(yè)的發(fā)展，分布在多個樓層上的生產(chǎn)過程的三維布局的應用越來越多，并且通過重力流輸送材料的過程變得越來越普遍。

2 含有害性物料的口服固體制劑車間工藝布局設計思路

2.1 固體制劑車間物流設計

第一，最大限度縮短物流運輸?shù)木嚯x，且將物流出來的工藝步驟減少；第二，需要進入到空氣潔凈區(qū)域的所有包裝材料、原輔料等等，需要設有對應的清潔措施；第三，在實際生產(chǎn)的過程中，物料進口與廢棄物出口不可以合用一個傳遞窗或者氣閘，需要對應單獨設置傳遞設施；第四，人員與物料進出生產(chǎn)區(qū)域的通道需要分別對應設置。例如，部分原輔料、生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的廢棄物等等這類容易造成污染的物料，需要設置專用出入口；第五，倘若需要在潔凈區(qū)域設置清洗間，那么空氣潔凈度必須與該區(qū)域標準相契合。同時，還要避免已經(jīng)清潔的相關設備、模具與未進行清洗的設備、模具存放在一個區(qū)域之中。已經(jīng)經(jīng)過清洗的設備、模具、物品等等需要盡快進行烘干處理，然后在存放到指定環(huán)境中。

2.2 固體制劑車間人流設計

潔凈廠房需要設置對應的門禁系統(tǒng)，從而對進入人員進行嚴格控制；第二，人員進入?yún)^(qū)域需要設置脫衣區(qū)、氣鎖間等等；第三，如果固體制劑車間所生產(chǎn)的醫(yī)藥是青霉素、頭孢等等之類的，則必須設置對應的淋洗間，并要求每一名直接接觸原材料的工作人員進行淋洗；第四，物流與人流必須分開，且工藝路線必須保持順暢，同時物流路線設計時要注意不能出現(xiàn)返流的情況，整體路線要保持短捷標準；第五，人流與物料的出入口需要分開，建議在相反的方向設計物料入口與人流入口[2]。

3 設計案例分析

以某藥企建設年產(chǎn)24億?？诜腆w制劑項目為案例，論述了立體廠房布局和重力流在口服固體制劑生產(chǎn)廠房設施中的應用，作者作為該項目基礎設計的工藝負責人，總結了廠房立體布局設計的心得體會。

3.1 廠房設施立體布局闡述

在布局分區(qū)化方面，如果藥廠規(guī)模較小時，也可以適當變通。首先，根據(jù)國內(nèi)外規(guī)范，除了GMP明文規(guī)定的必須要獨立分開的，則堅決獨立分開。其他的，如細胞毒性類、某些激素類（指非性激素）、高活性的，這些沒有強制規(guī)定一定要獨立分開，而是建議獨立分開，也可以在一起分階段生產(chǎn)，遇到這些情況，可以暫且先設計在一起，通過階段生產(chǎn)及驗證等管理措施及文件來解決，因為哪個品種以后市場是死是活，量大量小，可能還是未知數(shù)，可以等到日后市場前景明朗，產(chǎn)量擴大，生產(chǎn)批次安排不過來，無法再組織階段性生產(chǎn)，再針對特定產(chǎn)品新建車間（建筑）。國外有害性車間如果多產(chǎn)品的話，也常常采用階段性生產(chǎn)的方式，例如一周內(nèi)生產(chǎn)一個產(chǎn)品，另一周換別的產(chǎn)品，換品種前徹底清潔。

生產(chǎn)樓立體布局有利于物料先通過全自動暫存區(qū)輸送機系統(tǒng)送上最高層即第四層，隨生產(chǎn)流對于細胞毒與妊娠毒產(chǎn)品的分區(qū)生產(chǎn)，總體上可以采用“合并同類項”的辦法[4]。即：①有妊娠毒（無細胞毒）與有細胞毒（無妊娠毒）的產(chǎn)品應生產(chǎn)區(qū)分開，因為毒性均不同；②有妊娠毒（無細胞毒）與有細胞毒（有妊娠毒）的生產(chǎn)區(qū)可以合二為一在一起，因為都有妊娠毒；③有細胞毒（無妊娠毒）與有妊娠毒（有細胞毒）的生產(chǎn)區(qū)可以合二為一在一起，因為都有細胞毒。如果有既不同于細胞毒又不同于妊娠毒的其他工業(yè)毒性，如類似除草劑和殺蟲劑的工業(yè)毒性應堅決將生產(chǎn)區(qū)予以分開。

對于有害性車間總更后設計有多個小凈化區(qū)更衣的做法，因為涉及到共用總更區(qū)及總更后的普通外圍走廊，為了減少各個小凈化區(qū)之間的交叉污染應有相應控制措施。如要想多個小凈化區(qū)能同時生產(chǎn)不同產(chǎn)品，則必須在各個小凈化區(qū)人流退出口設置淋浴等設施，在各個小凈化區(qū)物流出口同理也設置外洗、清潔、包裹或滅活等設施，在人凈和物凈通道口設置相應的氣鎖間防止?jié)崈魠^(qū)內(nèi)有害空氣流出，進入并污染普通區(qū)外圍走廊。有害性車間的外包裝人員、維修保養(yǎng)、取樣檢驗等人員，在退出車間時應有淋浴等防交叉污染的控制措施。

抗腫瘤藥分為細胞毒和非細胞毒，這兩類雖然都是抗腫瘤藥，但是，細胞毒性抗腫瘤藥物具有致畸、致癌作用，非細胞毒性抗腫瘤藥可能會用到非腫瘤病人身上，為了防止細胞毒抗腫瘤藥對非細胞毒藥物的交叉污染，故不建議共用。對已建成的車間，如果存在細胞毒性和非細胞毒性抗腫瘤藥物共線生產(chǎn)的，應嚴格執(zhí)行階段性生產(chǎn)方式，絕不能同時生產(chǎn)[5]?？鼓[瘤藥細胞毒和非細胞毒的外包裝車間如果沒有條件分開，建議階段性包裝不要同時包裝。但是，新建的車間建議設計時應嚴格要求，提前予以分開。

在布局分區(qū)化方面，應對人員也作出相應的分區(qū)化配備及隔離，防止各區(qū)之間人員的隨意進出。例如：特殊產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域（車間）的人員（含生產(chǎn)、質(zhì)檢、維修保養(yǎng)等）不要隨意進入普通產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域（車間），對于有妊娠毒性產(chǎn)品車間的操作員工應限制未生育及妊娠期的女工進入。

3.2 全自動暫存區(qū)和物料輸送

口服固體制劑的生產(chǎn)過程通常需要中間過程質(zhì)量控制，原料和半成品的質(zhì)量檢驗，如半成品的外觀，造粒和干燥后的水分，壓片和包衣后的片劑重量，片材厚度和硬度。通過鑒定后，可以通過下一個生產(chǎn)過程，要求工廠有一定的臨時存儲區(qū)域，并且由于三維布局，項目分布在不同的樓層，生產(chǎn)材料（原材料，中間體，包裝材料等）和容器需要在地板上運輸。因此，中空的三維自動存儲區(qū)域居中地布置在生產(chǎn)建筑的中間。臨時存儲區(qū)域中的傳送系統(tǒng)位于生產(chǎn)建筑物的中間。每層樓都設有一個接收傳送室與傳送系統(tǒng)連接。

材料和容器可以通過全自動的集結區(qū)域輸送系統(tǒng)在樓層和中間倉庫貨架之間運輸。高架機和堆垛機的自動存放區(qū)域，物料托盤自動輸送設備和輸送系統(tǒng)設置為藥品清潔區(qū)域，與生產(chǎn)過程清潔區(qū)域相同，避免了通常的物料運輸或進出料斗。清潔和非清潔區(qū)域存在交叉污染的風險[6]。不同于大型平板廠房布局中常用的分散式臨時存儲區(qū)域，自動臨時存儲區(qū)域的集中設置可以減少占地面積，充分利用空間，減少人工操作，提高物流效率，提高自動化程度生產(chǎn)管理水平準確地對貨物進行信息管理，自動識別貨物，減少貨物可能出現(xiàn)的錯誤，快捷方便，并且提高工作效率，減少人員可能遭受的損害處理貨物，安全性更高。

4 結語

國內(nèi)外GMP規(guī)范均特別強調(diào)藥品在生產(chǎn)過程中（含包裝、儲存、維修保養(yǎng)、取樣檢測等）防止受到污染、交叉污染、混淆、差錯。通常，藥廠生產(chǎn)的產(chǎn)品種類多樣，既可能有活性、致敏性、毒性的特殊產(chǎn)品，也可能是沒有活性、致敏性、毒性的普通產(chǎn)品，這時在滿足職業(yè)安全健康環(huán)保的前提下，要特別注意防止特殊產(chǎn)品對普通產(chǎn)品的交叉污染，以免對兩種固體制劑的藥效有不良影響，防止不合格藥品流入市場造成惡劣影響。