表淺食管癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后局部單次注射曲安奈德預(yù)防狹窄療效觀察

阮榮蔚,俞江平,陶亞利,劉永軍,朱舒文,王 實(shí)

阮榮蔚,俞江平,陶亞利,劉永軍,朱舒文,王實(shí),中國科學(xué)院腫瘤與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,浙江省腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡中心 浙江省杭州市 310022

核心提要：本研究通過對49例行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)治療的切除黏膜范圍超過3/4 wk的表淺食管癌患者的病例資料進(jìn)行回顧性研究分析,結(jié)果表明大范圍食管ESD術(shù)后創(chuàng)面單次注射曲安奈德可以有效預(yù)防食管狹窄的發(fā)生,并可顯著減少狹窄發(fā)生后內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張治療次數(shù).

0 引言

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)可以一次性完整切除大塊病變,同時(shí)為組織病理學(xué)提供完整的評估資料,目前已成為表淺型食管癌標(biāo)準(zhǔn)治療手段[1,2].但當(dāng)ESD切除范圍超過3/4 wk時(shí),極易并發(fā)食管狹窄[3,4],需反復(fù)內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療來解除梗阻,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,對于此類患者,如何有效預(yù)防狹窄是改善預(yù)后的關(guān)鍵.本研究通過對49例行ESD治療的大范圍表淺食管癌患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析,探討ESD術(shù)后創(chuàng)面局部單次注射曲安奈德對食管狹窄的預(yù)防作用.

1 材料和方法

1.1 材料 本研究納入2013-01/2017-12在浙江省腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡中心行ESD治療的大范圍表淺食管癌患者49例,所有病變通過胃鏡檢查發(fā)現(xiàn),ESD前未行其它任何治療.ESD術(shù)前充分告知患者及家屬相關(guān)病情、治療方案、ESD治療相關(guān)并發(fā)癥及預(yù)后等情況,同時(shí)簽署知情同意書.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理證實(shí)為鱗狀細(xì)胞癌,且浸潤深度不超過黏膜下層上1/3(sm1)； (2)ESD切除黏膜范圍＞3/4 wk；(3)無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)ESD切除黏膜范圍≤3/4 wk； (2)術(shù)后病理提示浸潤深度超過sm1； (3)存在淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移； (4)術(shù)后病理提示切緣陽性者.前期27例患者僅行ESD治療,設(shè)為對照組； 后期22例患者ESD術(shù)后創(chuàng)面局部單次注射曲安奈德預(yù)防狹窄,設(shè)為治療組.

主要器械及試劑：Olympus GIF-H260Z放大胃鏡,GIF-Q260J電子胃鏡,Dual刀(KD-650L),D-201-10704透明帽,NM-200U-0423注射針,FD-410LR 高頻治療鉗,ERBE高頻電切割器(200S),威爾遜WF型軟性噴灑管,球囊擴(kuò)張導(dǎo)管(Gudu Medical 15/16/18 mm×60 mm),醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠,亞甲藍(lán)注射液,腎上腺素,復(fù)方碘溶液(濃度1.2%),曲安奈德注射液(昆明積大制藥有限公司,規(guī)格：1 mL：40 mg)等.

1.2 方法

1.2.1 ESD治療方法：ESD操作均在氣管插管麻醉下進(jìn)行.治療過程：(1)染色：行盧戈氏液染色,明確病變范圍； (2)標(biāo)記：根據(jù)染色顯示范圍,距離病變邊緣外側(cè)約2-5 mm處行環(huán)周標(biāo)記； (3)黏膜下注射：沿標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)緣分多點(diǎn)注射透明質(zhì)酸鈉及亞甲藍(lán)混合液,使病變明顯隆起； (4)黏膜切開及剝離：沿標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)行環(huán)周切開,并沿固有肌層完整剝離病變.

1.2.2 激素注射方法：ESD術(shù)后將2瓶曲安奈德注射液按照1：3稀釋成濃度為10 mg/mL的液體,分多點(diǎn)均勻注射于創(chuàng)面邊緣及殘存黏膜下層,每點(diǎn)注射0.2-0.4 mL,總劑量控制在80 mg.注射由肛側(cè)向口側(cè)進(jìn)行,避免損傷固有肌層,對固有肌層直接暴露的部位不作注射.

1.2.3 隨訪及療效評價(jià)：術(shù)后1 mo、3 mo、6 mo、12 mo復(fù)查胃鏡,后每年隨訪1次,對出現(xiàn)吞咽困難的患者,即時(shí)行胃鏡檢查,觀察創(chuàng)面愈合及食管狹窄情況.食管狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)食固體食物受阻,標(biāo)準(zhǔn)胃鏡(鏡身直徑9.8 mm)無法通過.吞咽困難分級采用Stooler分級法：0級：能進(jìn)各種飲食； Ⅰ級：能進(jìn)軟食； Ⅱ級：能進(jìn)半流質(zhì)； Ⅲ級：流質(zhì)飲食； Ⅳ級：進(jìn)食流質(zhì)困難.狹窄處置：對吞咽困難在Stooler Ⅱ級及以下、標(biāo)準(zhǔn)胃鏡無法通過的患者采用內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張(endoscopic balloon dilation,EBD)治療,起初1次/wk,連續(xù)3次,分別予以直徑15 mm、16 mm及18 mm的球囊擴(kuò)張,后改用直徑18 mm的球囊每2周擴(kuò)張1次,直至解除梗阻.狹窄緩解標(biāo)準(zhǔn)：吞咽困難恢復(fù)至Stooler Ⅱ級以上,標(biāo)準(zhǔn)胃鏡通過順利,連續(xù)6 mo無再狹窄發(fā)生.療效評價(jià)指標(biāo)為兩組食管狹窄發(fā)生率及所需的EBD次數(shù).

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 19.0軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析.計(jì)量資料以mean±SD的形式表示,根據(jù)資料的性質(zhì),各組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)或者方差分析.以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 一般情況 所有患者均一次性完整切除病變,整塊切除率為100%.治療組與對照組在平均年齡、性別、病變位置、肉眼分型、侵犯層次、固有肌層損傷、ESD切除范圍、ESD剝離縱徑、ESD治療時(shí)間等方面比較,P值均大于0.05,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩組具有可比性(表1).

2.2 隨訪及預(yù)后情況 所有患者按要求參加隨訪,治療組有5例發(fā)生食管狹窄,包括2例全周型及3例非全周型病變,狹窄發(fā)生率為22.7%(5/22),對照組有20例發(fā)生食管狹窄,包括1例全周型及19例非全型病變,狹窄發(fā)生率為74.1%(20/27),兩者比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001).狹窄患者經(jīng)EBD治療后均成功解除梗阻,其中治療組5例患者行2-7次,平均4.4±2.1次EBD治療,對照組20例患者行1-17次,平均8.7±4.2次EBD治療,兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)(圖1).

2.3 并發(fā)癥情況 本研究ESD術(shù)中發(fā)生小穿孔1例,縱膈氣腫4例,明顯胸痛26例,均經(jīng)內(nèi)科保守治療后痊愈,無遲發(fā)性出血、穿孔、縱膈膿腫等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生.其中治療組并發(fā)縱膈氣腫2例,明顯胸痛11例,總體并發(fā)癥發(fā)生率為59.1%(13/22)； 對照組并發(fā)小穿孔1例,縱膈氣胸2例,明顯胸痛15例,總體并發(fā)癥發(fā)生率為66.7%(18/27),兩組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.803).

3 討論

食管狹窄是大范圍食管ESD術(shù)后最常見的并發(fā)癥,當(dāng)切除黏膜范圍超過3/4 wk時(shí),狹窄發(fā)生率可達(dá)83.3%-94.1%[3,4].目前,臨床上用于食管ESD術(shù)后狹窄治療最常用的方法是EBD治療,通過EBD治療可顯著改善患者吞咽困難癥狀,但因食管ESD術(shù)后引起的多為難治性狹窄,需反復(fù)EBD處理,患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重,生活質(zhì)量低下,同時(shí)也增加了并發(fā)出血、穿孔的風(fēng)險(xiǎn)[5,6].對于反復(fù)EBD治療無效的患者,可嘗試暫時(shí)性置入可回收食管支架來解除梗阻,但存在支架移位、再狹窄、支架回收困難等風(fēng)險(xiǎn)[7,8].因此,對于大范圍食管ESD治療患者,如何有效預(yù)防術(shù)后狹窄成為關(guān)鍵.

糖皮質(zhì)激素具有抑制炎性細(xì)胞的滲出,阻止纖維母細(xì)胞及炎癥細(xì)胞活化和遷移,并可以降低脯氨酰羥化酶的活性,增加膠原酶活性,從而減少膠原沉積,加速分解,減少瘢痕的形成,被廣泛用于大范圍ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)防,主要有口服及局部注射兩種途徑.口服激素簡單易行,可顯著減少大范圍ESD術(shù)后食管狹窄發(fā)生率,并減少狹窄發(fā)生后所需EBD治療次數(shù)[9,10],但存在免疫抑制、感染、骨質(zhì)疏松、精神障礙、糖尿病病情惡化、消化道潰瘍等系統(tǒng)性不良反應(yīng),并可影響創(chuàng)面愈合,推遲ESD術(shù)后需追加手術(shù)及同步放化療的時(shí)間[11-13].相比口服激素,局部注射可顯著減少激素用量,減輕全身性不良反應(yīng),多項(xiàng)研究均表明,食管大范圍ESD術(shù)后創(chuàng)面局部注射激素可有效預(yù)防狹窄形成,但注射方法不盡相同[11,12,14-17].Hashimoto等[15]研究最早采用ESD術(shù)后第3天、7天、10天創(chuàng)面局部多次注射曲安奈德來預(yù)防食管狹窄,雖取得良好治療效果,但該法需反復(fù)內(nèi)鏡下操作,過程較為繁瑣,同時(shí)也增加了并發(fā)出血、穿孔、縱膈膿腫等風(fēng)險(xiǎn).本研究對照組27例患者食管ESD術(shù)后未行狹窄預(yù)防,治療組22例患者ESD術(shù)后創(chuàng)面局部注射曲安奈德來預(yù)防狹窄,隨訪發(fā)現(xiàn)治療組僅5例發(fā)生食管狹窄,狹窄發(fā)生率為22.7%,而對照組有20例發(fā)生食管狹窄,其狹窄發(fā)生率高達(dá)74.1%(P=0.001)； 狹窄后所需EBD次數(shù),治療組平均為4.4±2.1次(范圍2-7次),而對照組平均為8.7±4.2次(范圍1-17次)(P=0.037),取得良好治療效果,與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[11,12,14,16-17].由此可見,食管ESD術(shù)后創(chuàng)面單次激素注射即可達(dá)到預(yù)防狹窄的目的,與多次注射相比,單次注射更容易識別殘存黏膜下層,實(shí)現(xiàn)有效注射,并可減少對固有肌層的損傷,避免穿孔、縱膈膿腫等不良事件發(fā)生； 此外,單次注射可避免重復(fù)內(nèi)鏡操作,減輕患者痛苦,縮短治療周期,并減少醫(yī)療費(fèi)用.

表1 治療組與對照組結(jié)果比較

圖1 治療組與對照組對比示意圖.治療組：A：盧戈氏液染色顯示病變范圍約3/4 wk； B：ESD術(shù)后黏膜缺損范圍約5/6 wk； C：術(shù)后創(chuàng)面及邊緣多點(diǎn)注射曲安奈德,3 mo后復(fù)查胃鏡示疤痕愈合良好,無明顯食管狹窄.對照組：D：盧戈氏液染色顯示病變范圍約4/5 wk； E：ESD術(shù)后黏膜缺損范圍約11/12 wk； F：3 mo后復(fù)查胃鏡提示疤痕愈合,表面光滑,但存在明顯食管狹窄.ESD：內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù).

單次激素注射對大范圍食管ESD術(shù)后狹窄顯示出了良好的預(yù)防作用,但也存在一定的局限性,有研究認(rèn)為[17-19],對于ESD術(shù)后全周黏膜缺損的患者,即使創(chuàng)面局部注射激素也很難預(yù)防狹窄形成.而Nagami等[11]研究則表明,當(dāng)食管ESD術(shù)后黏膜缺損超過5/6 wk時(shí),單一創(chuàng)面激素注射對狹窄預(yù)防作用有限.本研究中2例全周黏膜缺損及1例黏膜缺損達(dá)11/12 wk的患者局部注射曲安奈德后仍未能阻止食管狹窄形成.因此,對于ESD術(shù)后全周或近全周黏膜缺損的患者,應(yīng)采取更有效的措施來預(yù)防食管狹窄的形成.有研究表明[20,21],局部激素注射聯(lián)合聚羥基乙酸膜覆蓋創(chuàng)面可能對預(yù)防此類狹窄有效.Ye等[22]研究顯示,暫時(shí)性置入全覆膜金屬可回收支架可有效預(yù)防全周型食管ESD術(shù)后狹窄的形成,但容易并發(fā)支架移位.Kato等[23]報(bào)道了2例全周食管ESD術(shù)后創(chuàng)面單次注射曲安奈德聯(lián)合激素灌注來預(yù)防狹窄,取得良好效果,但有待于更大樣本量的研究觀察.近來,我們采用創(chuàng)面局部注射曲安奈德聯(lián)合小劑量口服潑尼松(每周劑量依次為30 mg/d、20 mg/d、10 mg/d、5 mg/d,連用4 wk)的方法來預(yù)防全周ESD術(shù)后食管狹窄,共治療6例患者,雖均并發(fā)狹窄,但經(jīng)2-4次不等的EBD治療后成功解除梗阻,療效顯著,但現(xiàn)有樣本量偏少,確切療效有待于今后大樣本的研究論證.

食管ESD術(shù)后創(chuàng)面局部注射激素的主要并發(fā)癥為出血、穿孔及縱膈膿腫,與注射不當(dāng)引起固有肌層損傷等因素有關(guān)[12,24],因此對操作者的技術(shù)要求比較高.本研究治療組22例患者無一例發(fā)生激素注射相關(guān)并發(fā)癥,一方面與術(shù)者ESD操作嫻熟有關(guān)； 另一方面,在ESD治療時(shí),在確保病變完整剝離的同時(shí),我們會盡可能多的保留黏膜下層組織,既可減少對固有肌層的損傷,又為ESD術(shù)后創(chuàng)面局部注射激素創(chuàng)造了條件.

總體而言,大范圍食管ESD術(shù)后創(chuàng)面單次注射曲安奈德可以有效預(yù)防食管狹窄的發(fā)生,并可顯著減少EBD治療次數(shù).但因本研究屬于單中心回顧性非隨機(jī)對照研究,且病例數(shù)相對偏少,可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響,有待于今后進(jìn)行前瞻性、大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步論證本研究的結(jié)論.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

隨著消化內(nèi)鏡診治技術(shù)的發(fā)展,內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)已成為表淺食管癌標(biāo)準(zhǔn)治療方法,但因食管管腔結(jié)構(gòu)相對狹小,當(dāng)ESD切除黏膜范圍超過3/4 wk時(shí),容易并發(fā)頑固性食管狹窄,雖可通過內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張(endoscopic balloon dilation,EBD)、可回收支架放置、口服激素等手段來治療及預(yù)防狹窄,但存在過程反復(fù)、支架及口服激素相關(guān)副作用,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,也限制了ESD技術(shù)在大范圍表淺食管癌中的應(yīng)用.本研究通過對49例大范圍表淺食管癌患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析,探討ESD術(shù)后創(chuàng)面局部注射曲安奈德對食管狹窄的預(yù)防作用.

實(shí)驗(yàn)動機(jī)

本研究的目的在于觀察ESD術(shù)后創(chuàng)面單次注射曲安奈德對大范圍表淺食管癌ESD術(shù)后狹窄的預(yù)防作用,為大范圍食管ESD術(shù)后狹窄預(yù)防積累相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn).

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

通過對大范圍食管ESD術(shù)后創(chuàng)面局部注射曲安奈德,以達(dá)到預(yù)防術(shù)后食管狹窄的目的.本研究表明ESD術(shù)后創(chuàng)面局部注射曲安奈德可有效預(yù)防食管狹窄的形成,并可減少EBD治療次數(shù),為大范圍食管ESD術(shù)后狹窄預(yù)防提供了一種更為簡單有效的方法.

實(shí)驗(yàn)方法

本研究采用回顧性分析的方法,設(shè)置治療組及對照組,并嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)收集病例資料及數(shù)據(jù),采用SPSS 19.0軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,根據(jù)資料的性質(zhì),各組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)或者方差分析.以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本研究達(dá)到預(yù)期目標(biāo),治療組中有2例全周型及3例非全周型病變術(shù)后并發(fā)狹窄,狹窄發(fā)生率為22.7%(5/22),對照組中有1例全周型及19例非全型病變術(shù)后發(fā)生狹窄,狹窄發(fā)生率為74.1%(20/27),兩者比較,P=0.001,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.狹窄發(fā)生后,治療組5例患者行2-7次,平均4.4±2.1次EBD治療后解除梗阻,對照組20例患者行1-17次,平均8.7±4.2次EBD治療后解除梗阻,兩組比較P=0.037,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

研究表明對于大范圍食管ESD術(shù)后創(chuàng)面單次注射曲安奈德可以有效預(yù)防食管狹窄的形成,并可顯著減少狹窄發(fā)生后所需的EBD治療次數(shù),對今后臨床上ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)防具有參考價(jià)值.但對于全周型及接近全周型的病變,ESD術(shù)后創(chuàng)面單次注射曲安奈德預(yù)防狹窄作用有限,有待于我們進(jìn)一步研究更為有效的方法來預(yù)防術(shù)后狹窄.

展望前景

本研究屬于單中心回顧性非隨機(jī)對照研究,病例數(shù)偏少,可能會使結(jié)果產(chǎn)生偏倚,有待于進(jìn)行前瞻性、大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步論證本研究結(jié)論的準(zhǔn)確性.對于大范圍食管ESD術(shù)后狹窄的預(yù)防,特別是全周型狹窄的預(yù)防,今后可采用創(chuàng)面局部注射曲安奈德聯(lián)合口服激素的方法,以期待取得更為有效的作用.