納米碳淋巴示蹤在甲狀腺癌再次手術(shù)中的應(yīng)用進展

趙婉君，付琳茹，羅 晗，茍澤輝，魏 濤，李志輝，龔日祥，朱精強※

(1.四川大學華西醫(yī)院 a.甲狀(旁)腺疾病外科診療中心，b.超聲影像科，成都 610041； 2.四川大學華西臨床醫(yī)學院，成都 610041)

近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。我國國家癌癥中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2015年我國甲狀腺癌年齡標準化發(fā)病率已達90.0/100 000，其中女性年齡標準化發(fā)病率為67.9/100 000，位居女性最常見惡性腫瘤第九位，男女發(fā)病比例約為1∶3.06[1]。流行病學資料研究顯示，預(yù)計到2030年，甲狀腺癌將上升至全球女性惡性腫瘤的第二位，男性惡性腫瘤的第三位[2]。分化型甲狀腺癌占所有甲狀腺癌的80%～90%，包括甲狀腺乳頭狀癌、濾泡狀癌以及髓樣癌[2]。

手術(shù)切除是甲狀腺癌確診后的常規(guī)治療手段，但甲狀腺癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均較高，可達5%～40%[3]。超聲和甲狀腺球蛋白監(jiān)測對甲狀腺癌術(shù)后隨訪的敏感性較高，可在短時間內(nèi)發(fā)現(xiàn)常規(guī)檢查無法發(fā)現(xiàn)的小復(fù)發(fā)灶。單獨131I放療對一些存在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移灶的甲狀腺患者有效，但30%的甲狀腺癌患者對單獨131I放療不敏感，可見，單獨131I放療對甲狀腺癌具有明顯的局限性[4]。美國甲狀腺協(xié)會指南認為，再次手術(shù)治療是復(fù)發(fā)甲狀腺癌的首選治療方案，且治療效果滿意[5]。

甲狀腺癌復(fù)發(fā)再次手術(shù)時，手術(shù)區(qū)域原有的解剖結(jié)構(gòu)遭到破壞，前次手術(shù)的瘢痕組織及纖維結(jié)締組織增生導(dǎo)致再次手術(shù)難度增大、手術(shù)時間延長、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率升高。因此，術(shù)前或術(shù)中準確評估復(fù)發(fā)灶或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的位置對縮短手術(shù)時間、減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生十分重要。近年來，淋巴示蹤技術(shù)在惡性腫瘤手術(shù)中廣泛使用，納米碳作為一種淋巴示蹤劑，可精準定位腫瘤位置，對術(shù)中檢出和切除復(fù)發(fā)灶或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶具有重要意義?，F(xiàn)就納米碳在甲狀腺癌復(fù)發(fā)再次手術(shù)中的應(yīng)用進展予以綜述。

1 現(xiàn)有頸部淋巴示蹤技術(shù)的優(yōu)缺點

現(xiàn)有常見的頸部淋巴示蹤技術(shù)主要包括納米碳、術(shù)中超聲技術(shù)、鉤針法、核素顯像引導(dǎo)技術(shù)、染料法等，見表1。臨床上，術(shù)中超聲的應(yīng)用較廣泛，術(shù)中超聲技術(shù)簡單、設(shè)備普及率較高，但需要專業(yè)超聲科醫(yī)師的協(xié)作或手術(shù)主刀者具備較高的超聲技術(shù)。鉤針法最早于1976年被報道應(yīng)用于乳腺癌手術(shù)的術(shù)中淋巴示蹤[6]，但在靠近較大血管的頸部手術(shù)中無法使用[7]。此外，由于鉤針容易脫落、滑出或自行劃入更深組織，故對淋巴的示蹤效果較差，國外通常僅用于單一病灶，而我國較少應(yīng)用。與超聲相比，核素顯像引導(dǎo)技術(shù)對核素敏感性較高病灶的示蹤效果更好，但對核素吸收性差的病灶無效。雖然核素顯像引導(dǎo)技術(shù)的術(shù)中發(fā)射污染非常小，但仍需注意術(shù)中對醫(yī)師的放射污染[8]。染料法常用染料包括亞甲藍、甲苯胺藍等，此類染料無毒性、易吸收且易擴散到周圍組織，需要操作后立即手術(shù)，但對病灶的定位效果不佳[9]。

納米碳是一種較新型的淋巴示蹤劑，其顆粒細小，平均直徑為21 nm，與聚乙烯毗咯烷酮共同溶解于0.9%氯化鈉注射液中制成平均直徑為150 nm的納米團顆粒懸濁液[10-11]。納米碳間隙較淋巴管內(nèi)皮細胞小，比毛細血管內(nèi)皮間隙大，故可直接進入毛細淋巴管，但不進入毛細血管，并可被毛細淋巴管內(nèi)巨噬細胞吞噬，從而示蹤淋巴[12]。

納米碳操作簡便，患者接受度高，并可對多病灶患者進行多點注射。Mathieu等[13]研究表明，納米碳在淋巴結(jié)內(nèi)不易擴散，染色可達6個月，染色區(qū)域無炎癥反應(yīng)(無白細胞、淋巴細胞浸潤)發(fā)生。van Tongeren等[14]對小鼠的實驗研究證實，炭黑(納米碳的原材料)無致突變性及致癌性。Magrez等[15]研究表明，納米碳對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)無明顯影響。在臨床應(yīng)用中，納米碳具有淋巴趨向性較強、染色成功率高、持續(xù)時間長、可分辨性好等特點，可用于提高各種惡性腫瘤手術(shù)的手術(shù)效率。近20多年來，納米碳被用于乳腺癌的淋巴結(jié)示蹤[16-17]，隨后被應(yīng)用于結(jié)直腸癌[18]、胃癌[19]、肺癌[20]以及甲狀腺癌[21]的手術(shù)示蹤。

表1 現(xiàn)有頸部淋巴結(jié)顯影技術(shù)優(yōu)缺點

2 甲狀腺癌手術(shù)中納米碳的應(yīng)用

很多甲狀腺癌患者的病程早期即可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Catarci等[22]認為，Ⅵ區(qū)(即中央?yún)^(qū))淋巴結(jié)是甲狀腺癌轉(zhuǎn)移的第一站(即前哨淋巴結(jié))。常規(guī)甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)中易發(fā)生雙側(cè)喉返神經(jīng)損傷，此外，由于甲狀旁腺貼附于甲狀腺側(cè)葉后緣，故易造成甲狀旁腺損傷。Khairy和Al-Saif[23]報道，甲狀旁腺的誤切率達16.4%。由于甲狀腺和甲狀旁腺具有獨立的淋巴回流系統(tǒng)，故將納米碳注射到甲狀腺癌灶或轉(zhuǎn)移灶時，甲狀旁腺及喉返神經(jīng)不會染色，起到負顯影作用，可有效減少甲狀旁腺和雙側(cè)喉返神經(jīng)的損傷[21]。

近年來，我國對納米碳應(yīng)用于甲狀腺分化癌初次手術(shù)的研究較多。江國斌等[24]對43例甲狀腺乳頭狀癌患者行術(shù)中納米碳懸濁液前哨淋巴結(jié)示蹤的研究顯示，病灶檢出率達93%，前哨淋巴結(jié)活檢的靈敏度為92.9%，準確度為60.5%～88.4%，表明納米碳對甲狀腺乳頭狀癌術(shù)中前哨淋巴結(jié)的辨識有助于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷。楊浚沨等[25]對甲狀腺乳頭狀癌患者的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，與未用納米碳對照組患者相比，納米碳組患者甲狀旁腺功能減退及自體甲狀旁腺移植的比例均較小，表明納米碳負顯影可有效減少術(shù)中甲狀旁腺的損傷。楊曉暉等[26]發(fā)現(xiàn)，納米碳在甲狀腺癌腔鏡手術(shù)中的淋巴示蹤效果較好。Song等[27]的研究表明，納米碳可有效提高機器人選擇性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的清除率。

3 納米碳在甲狀腺癌再次手術(shù)中的應(yīng)用

徹底清掃腫大淋巴結(jié)及殘留癌組織是甲狀腺癌再次手術(shù)的主要任務(wù)。腫大淋巴結(jié)及殘留甲狀腺組織局部注射納米碳可有效區(qū)分甲狀腺淋巴回流系統(tǒng)與其他正常組織，具有組織辨識度高、陽性檢出率高的特點，有助于甲狀腺手術(shù)的順利進行。

研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌再次手術(shù)前，應(yīng)用超聲引導(dǎo)下納米碳淋巴示蹤可有效降低手術(shù)難度和手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率，縮短手術(shù)時間[4,28-31]。超聲引導(dǎo)納米碳甲狀腺癌再次手術(shù)的病灶標記率可達95%～100%，病灶檢出率可達83%～100%。Kang等[29]和Chami等[30]指出，病灶靠近頸部大血管或在大血管后方、病灶<3 mm、操作者選擇性放棄注射是納米碳標記失敗的主要原因，可能與病灶表面被纖維組織覆蓋，術(shù)中未能檢查到有關(guān)。Hartl等[4]對19例甲狀腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中3例出現(xiàn)納米碳標記失敗，分別因超聲引導(dǎo)出錯、注射處血腫、術(shù)中未檢查到病灶所致。Chami等[30]對106例甲狀腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，13例因染料擴散或染料注射不足導(dǎo)致納米碳標記失敗。

術(shù)前使用納米碳示蹤可有效減少甲狀腺癌手術(shù)甲狀旁腺和雙側(cè)喉返神經(jīng)損傷，且喉返神經(jīng)損傷一般可在短期內(nèi)恢復(fù)。Hartl等[4]指出，嚴格控制穿刺時納米碳的劑量并改善超聲定位的準確性可有效降低納米碳導(dǎo)致穿刺部位皮膚黑染以及穿刺點血腫的發(fā)生風險。Soprani等[28]認為，將納米碳注射于病灶周圍而非病灶內(nèi)可減少對術(shù)后病理診斷的影響；但Kang等[29]和Chami等[30]認為，將納米碳注射到病灶內(nèi)并不影響術(shù)后病理診斷。以上研究均不是隨機對照試驗，缺少對照組比較；研究病例數(shù)較少，存在偏倚。國外甲狀腺分化癌再次手術(shù)中納米碳的應(yīng)用情況[4,28-31]總結(jié)見表2。

目前，我國對納米碳用于甲狀腺癌再次手術(shù)的研究較少[32-35]，見表3。Yu等[34]對納米碳注射頸側(cè)區(qū)腫大淋巴結(jié)的前瞻性隊列研究顯示，與無納米碳注射對照組相比，納米碳組被標記的淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量更多，且納米碳組患者發(fā)生意外甲狀旁腺切除和術(shù)后低血鈣的風險更低；但行頸側(cè)區(qū)清掃時的非黑染淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于黑染淋巴結(jié)，故納米碳不能用于分化型甲狀腺癌前哨淋巴結(jié)的活檢。Chaojie等[33]對行雙側(cè)中央?yún)^(qū)+單側(cè)/雙側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃的甲狀腺癌再次手術(shù)患者進行納米碳染色的研究發(fā)現(xiàn)，與無納米碳注射對照組相比，納米碳組患者被清掃的淋巴結(jié)數(shù)量更多，甲狀旁腺的被識別率更高，但并未增加患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。Gao等[32]對納米碳保護甲狀腺癌再次手術(shù)患者甲狀旁腺的研究發(fā)現(xiàn)，納米碳可清晰辨別負顯影甲狀旁腺，有效減少術(shù)后甲狀旁腺功能低下的發(fā)生，改善患者生存質(zhì)量。以上研究均采用術(shù)中直視可疑淋巴結(jié)納米碳注射方式進行操作，根據(jù)納米碳擴散情況進行淋巴結(jié)清掃。由于前次手術(shù)破壞了手術(shù)區(qū)域的正常解剖結(jié)構(gòu)，再次手術(shù)時納米碳短時間(10～15 min)擴散不充分，影響淋巴結(jié)清掃范圍及結(jié)果，故可借鑒國外的納米碳注射方式，采用術(shù)前超聲引導(dǎo)下納米碳注射，從而有效性評估淋巴結(jié)定位及其可行性。超聲引導(dǎo)下納米碳注射具有較好的術(shù)前操作性，可節(jié)約轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的切除手術(shù)時間、降低手術(shù)總創(chuàng)傷、減少并發(fā)癥，優(yōu)化再次手術(shù)[35]。喬延躍等[36]僅針對甲狀腺再次手術(shù)時納米碳的運用進行了報道，但未提及是否為甲狀腺癌的再次手術(shù)。郭滿等[37]針對甲狀腺良性疾病再次手術(shù)中納米碳示蹤進行了研究，而非甲狀腺癌再次手術(shù)。

表2 目前國外納米碳用于甲狀腺分化癌再次手術(shù)情況文獻總結(jié)

-：未報道

表3 我國納米碳用于甲狀腺分化癌再次手術(shù)情況文獻總結(jié)

-：未報道

4 小 結(jié)

納米碳示蹤具有操作簡便、染色分辨率高、持續(xù)時間長、不易滲出擴散、患者接受度好等特點，可有效降低甲狀腺癌再次手術(shù)解剖結(jié)構(gòu)混亂、纖維結(jié)締組織增生以及嚴重粘連滲出等因素對手術(shù)操作的影響，提高病灶的識別率及切除率，并對預(yù)防雙側(cè)喉返神經(jīng)和甲狀旁腺損傷具有重要意義。

目前，國內(nèi)外對甲狀腺癌再次手術(shù)中納米碳使用的研究及相關(guān)研究的病例數(shù)均較少，仍缺乏高質(zhì)量隨機臨床試驗及循證醫(yī)學證據(jù)。隨著精準醫(yī)學研究的不斷深入以及更多大數(shù)據(jù)多中心臨床隨機試驗的開展，未來納米碳的臨床應(yīng)用將為甲狀腺癌再次手術(shù)提供更多便利，使甲狀腺癌復(fù)發(fā)患者得以快速康復(fù)。