揭開(kāi)生命和疾病的奧秘
——解讀2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

□ 張 聞

北京時(shí)間10月7日，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉。美國(guó)醫(yī)學(xué)家威廉·凱林（William G.Kaelin Jr）、格雷格·塞門(mén)扎（Gregg L.Semenza）以及英國(guó)醫(yī)學(xué)家彼得·拉特克利夫（Sir Peter J.Ratcliffe）獲得這一獎(jiǎng)項(xiàng)，以表彰他們?cè)诶斫饧?xì)胞感知和適應(yīng)氧氣變化機(jī)制中的貢獻(xiàn)。

生物體感受氧氣濃度的信號(hào)識(shí)別系統(tǒng)是生命最基本的功能，然而一直以來(lái)，學(xué)界對(duì)此卻所知甚少，而正是3位諾獎(jiǎng)得主的研究揭示了其中的機(jī)制。他們的研究成果為我們了解氧水平如何影響細(xì)胞代謝和生理功能奠定了基礎(chǔ)，也為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

3人年輕時(shí)投入研究，年老時(shí)收獲認(rèn)可，一路走來(lái)，見(jiàn)證了基礎(chǔ)研究的重要價(jià)值。

揭秘生命體與氧氣之間的關(guān)系

為什么氧氣之于人體而言那么重要？答案就在于我們需要氧氣來(lái)完成食物的“燃燒”。食物中的能量物質(zhì)正是通過(guò)與氧氣完成的氧化反應(yīng)才得以釋放能量。從化學(xué)上講，這跟一塊木頭的燃燒是一碼事，主要的區(qū)別在于，可見(jiàn)的燃燒是一個(gè)劇烈的氧化過(guò)程，而細(xì)胞里的“燃燒”是一個(gè)受控的緩慢氧化過(guò)程。

原來(lái)，科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，吸氣后，氧氣將由肺的主氣管經(jīng)支氣管再到小氣管末端的肺泡。氧氣透過(guò)肺泡膜進(jìn)入肺部毛細(xì)血管，其中大部分和血液中紅細(xì)胞的血紅蛋白結(jié)合為氧合血紅蛋白。接著，動(dòng)脈血液帶著氧氣從肺部流出，流經(jīng)全身和身體組織中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。在反應(yīng)過(guò)程中將消耗細(xì)胞中的氧氣，釋放能量并產(chǎn)生二氧化碳。隨著氧含量的降低，血紅蛋白又與氧分離，成為還原血紅蛋白。此時(shí)鮮紅的動(dòng)脈血就變成了紫色的靜脈血，又流回肺里。呼氣時(shí)，含有較多的二氧化碳的空氣，由肺泡經(jīng)氣管排出。這一過(guò)程不斷循環(huán)往復(fù)，使生命得以延續(xù)。

生命體與氧氣濃度的相互應(yīng)答

長(zhǎng)期以來(lái)，關(guān)于氧氣運(yùn)輸?shù)鞍兹缪t蛋白和肌紅蛋白的發(fā)現(xiàn)和特征的研究就一直是獲獎(jiǎng)關(guān)注的重點(diǎn)。氧氣在地球上的分布并不是均勻的，隨著海拔的升高，空氣越來(lái)越稀薄，氧氣含量也就越來(lái)越少。生物體究竟是如何感知氧氣濃度變化并做出應(yīng)答的呢？

科學(xué)界對(duì)氧感應(yīng)和氧穩(wěn)態(tài)調(diào)控的研究開(kāi)始于促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO）。當(dāng)我們長(zhǎng)期處在低氧環(huán)境時(shí)，腎臟就會(huì)合成EPO這種糖蛋白激素，進(jìn)而刺激骨髓制造更多的紅細(xì)胞，以此來(lái)應(yīng)對(duì)低氧問(wèn)題。另外，在低氧環(huán)境下，人體還會(huì)產(chǎn)生很多VEGF，即血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。這些活性成分會(huì)促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)毛細(xì)血管的生成，為組織和細(xì)胞送去更多血液，從而提供更多氧氣。

20世紀(jì)90年代，拉特克利夫教授和賽門(mén)扎教授對(duì)人體調(diào)節(jié)EPO和VEGF的能力充滿好奇，決心找出這種反應(yīng)背后的基因表達(dá)。

經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)，他們首先發(fā)現(xiàn)了一段特殊的DNA序列，可以開(kāi)啟和缺氧適應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)。今天我們知道，細(xì)胞中有很多種方法可以去控制基因表達(dá)，其中較早被人們所知的是轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，在承載基因的DNA鏈上，位于基因上游的某個(gè)區(qū)域決定著這個(gè)基因的“開(kāi)”與“關(guān)”，稱為調(diào)控元件。而有些蛋白質(zhì)能夠結(jié)合到調(diào)控元件上，控制了基因的開(kāi)關(guān)狀態(tài)，稱為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，這段新發(fā)現(xiàn)的特殊的DNA序列就是與缺氧適應(yīng)相關(guān)基因上游的調(diào)控元件，被命名為低氧應(yīng)答元件。

隨著研究的深入，兩位教授成功找到了與低氧應(yīng)答元件配合的調(diào)控因子蛋白——低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor 1, HIF-1）。它具有轉(zhuǎn)錄因子活性，即具有控制基因表達(dá)的能力，它的表達(dá)水平受氧氣含量的影響。后來(lái)的系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1管控著多種基因的開(kāi)啟，除了促進(jìn)紅細(xì)胞合成的EPO之外，還包括促進(jìn)血管生長(zhǎng)的VEGF、促進(jìn)細(xì)胞攝入葡萄糖的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等。

生命體調(diào)控HIF-1水平機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)H I F-1是時(shí)刻都在產(chǎn)生的。那當(dāng)離開(kāi)低氧環(huán)境，不需要低氧環(huán)境下才需要的復(fù)雜適應(yīng)時(shí)，身體如何處理多余的HIF-1呢？

2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的另一位得主凱林教授揭示了其中的機(jī)制。

當(dāng)時(shí)凱林教授正在研究馮·希佩爾—林道綜合征（Von Hippel-Lindau disease，VHL綜合征），一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病。這種疾病是由VHL抑癌基因發(fā)生突變所致，患者的一個(gè)最大特點(diǎn)是腫瘤內(nèi)有大量的新生血管，而且體內(nèi)的EPO和VEGF表達(dá)水平異常的高。

所以凱林教授很自然地聯(lián)想到，這種疾病是否與生物的缺氧適應(yīng)反應(yīng)有關(guān)呢？他從VHL綜合征患者身上提取了一些細(xì)胞，在正常氧濃度的環(huán)境下，這些細(xì)胞依舊發(fā)生了大量低氧環(huán)境才產(chǎn)生的反應(yīng)。當(dāng)將VHL基因表達(dá)的蛋白導(dǎo)入細(xì)胞后，這些反應(yīng)就消失了。后來(lái)，他的團(tuán)隊(duì)逐步發(fā)現(xiàn)了VHL蛋白如何將過(guò)剩的HIF-1打上“拆”標(biāo)記——通過(guò)一系列的酶促反應(yīng)，給過(guò)剩的HIF-1α掛上一連串泛素，繼而被蛋白酶體降解掉。這個(gè)過(guò)程就是蛋白質(zhì)代謝中很重要的泛素化過(guò)程。

至此，3位科學(xué)家的研究讓生命體對(duì)缺氧和富氧做出不同反應(yīng)的分子機(jī)制形成了一個(gè)閉環(huán)。而這一機(jī)制的發(fā)現(xiàn)也為許多疾病的治療提供了新的途徑。

諾獎(jiǎng)背后的科研人生

每個(gè)人的人生都有屬于自己的故事，對(duì)于3位“2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”獲獎(jiǎng)?wù)邅?lái)說(shuō)，他們的人生經(jīng)歷也正是每一位平凡而不普通的科研工作者的人生縮影。

威廉·凱林的研究生涯可以追溯到他的童年。

這位出生于紐約的研究人員在2016年拉斯克獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)儀式上回憶說(shuō)：“我是在太空競(jìng)賽時(shí)期長(zhǎng)大的，所以在我的整個(gè)童年，科學(xué)和工程都得到贊美和支持。我們家里有培養(yǎng)好奇心和創(chuàng)造力的玩具，包括一臺(tái)顯微鏡和一些化學(xué)實(shí)驗(yàn)玩具?！?/p>

但在上學(xué)期間，他承認(rèn)自己很“懶惰”。直到高中時(shí)，他參加了為具有數(shù)學(xué)天賦的學(xué)生開(kāi)設(shè)的暑期課程，這讓他大開(kāi)眼界。自此，凱林開(kāi)始發(fā)奮進(jìn)取，他的職業(yè)方向也逐漸明朗。他曾做過(guò)臨床醫(yī)生，后來(lái)成了研究人員。

“2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”是這位61歲的哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員職業(yè)生涯中最重要的獎(jiǎng)項(xiàng)，但不是他的第一個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)。在多年的科研生涯中，凱林已經(jīng)獲得了20多項(xiàng)大獎(jiǎng)，包括他與彼得·拉特克利夫和格雷格·塞門(mén)扎共同獲得的2016年拉斯克獎(jiǎng)——這兩人也與他共同獲得2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

格雷格·塞門(mén)扎對(duì)科學(xué)的癡迷始于高中生物課。在美國(guó)學(xué)術(shù)期刊《國(guó)家科學(xué)院學(xué)報(bào)》月刊編寫(xiě)的一篇簡(jiǎn)介文章中，塞門(mén)扎表示，他的老師羅斯·納爾遜傳播了生物學(xué)的奇妙之處，并讓他有了初步了解這門(mén)學(xué)科的興奮之情。

塞門(mén)扎1956年出生于紐約，父母分別是心理治療師和小學(xué)老師，他是5名子女中的長(zhǎng)子。高中畢業(yè)后，塞門(mén)扎進(jìn)入著名的哈佛大學(xué)學(xué)習(xí)遺傳學(xué)。從哈佛畢業(yè)后，塞門(mén)扎進(jìn)入賓夕法尼亞大學(xué)研究隱性遺傳病β地中海貧血癥。

他最終于1990年來(lái)到馬里蘭州的約翰斯·霍普金斯大學(xué)從事研究工作，并在此遇到了他的妻子勞拉。兩人育有三個(gè)孩子?？蒲猩闹校T(mén)扎發(fā)表了400多篇署名學(xué)術(shù)文章，獲獎(jiǎng)無(wú)數(shù)。

2016年，與威廉·凱林和彼得·拉特克利夫共同獲得拉斯克獎(jiǎng)之后，塞門(mén)扎在獲獎(jiǎng)感言中說(shuō)：“我對(duì)宇宙中我們這個(gè)小小的星球40億年來(lái)的進(jìn)化結(jié)果感到驚奇，并對(duì)我們通過(guò)基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)及其轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用而改善我們周圍人的生活充滿期盼?！?/p>

彼得·拉特克利夫是世界上研究人體細(xì)胞如何使用氧氣的主要專家之一，也是研究治療癌癥、中風(fēng)和其他疾病的新療法領(lǐng)域的先驅(qū)。

拉特克利夫是牛津大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)教授，現(xiàn)任納菲爾德醫(yī)學(xué)部標(biāo)靶研究所所長(zhǎng)、馬格達(dá)倫學(xué)院研究員以及路德維希癌癥研究所的主要成員。現(xiàn)年65歲的拉特克利夫20多年來(lái)一直領(lǐng)導(dǎo)著牛津大學(xué)的缺氧癥實(shí)驗(yàn)室。

拉特克利夫曾在有關(guān)他的研究團(tuán)隊(duì)的簡(jiǎn)介中寫(xiě)道：“我的實(shí)驗(yàn)室致力于了解細(xì)胞感知缺氧和釋放缺氧信號(hào)的機(jī)制?！比缃?，拉特克利夫在牛津大學(xué)的團(tuán)隊(duì)正在致力于研究缺氧和“相關(guān)的代謝壓力在導(dǎo)致侵襲性癌癥表型方面的作用”。

藥物研發(fā)在路上

由于這些諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者的開(kāi)創(chuàng)性工作，人們對(duì)不同的氧氣水平如何調(diào)節(jié)基本的生理過(guò)程也了解了更多。在學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室和制藥公司中，科學(xué)家正在努力。多年來(lái)，他們一直都希望能夠調(diào)控低氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)，通過(guò)降解或維持該因子的含量水平，為腫瘤治療提供潛在藥物靶點(diǎn)。

基礎(chǔ)研究是應(yīng)用的基礎(chǔ)。通過(guò)調(diào)控低氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)這一項(xiàng)很重要的基礎(chǔ)研究，能幫助人類了解氧氣如何影響基因表達(dá)、細(xì)胞代謝，為諸多疾病的治療提供了希望。除了腫瘤，還有很多疾病可能受到該因子的影響，比如冠心病等。

此前，全球首個(gè)小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑羅沙司他已在中國(guó)和日本上市，用于治療透析患者因慢性腎臟病引起的貧血。

2019年7月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》背靠背在線發(fā)表了兩篇關(guān)于腎性貧血羅沙司他的研究文章，這是該雜志首次發(fā)表由中國(guó)大陸醫(yī)生作為第一和通訊作者的新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)，也是該雜志首次背靠背發(fā)表中國(guó)團(tuán)隊(duì)的臨床試驗(yàn)。

不過(guò)，并不是所有人都非常樂(lè)觀。目前，大家對(duì)動(dòng)物細(xì)胞感受和適應(yīng)氧氣水平改變的分子機(jī)制，已經(jīng)基本搞清楚了。也有人根據(jù)這個(gè)領(lǐng)域相關(guān)發(fā)現(xiàn)，試圖研發(fā)抗擊腫瘤的新方法，但目前來(lái)看，除了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的單抗阻斷劑外，其他應(yīng)用前景并不那么顯著。

科學(xué)研究是永無(wú)止境的。如今，科學(xué)家們?nèi)晕捶艞墝?duì)這一領(lǐng)域的創(chuàng)新與探索。

諾貝爾獎(jiǎng)的“重量”

“諾貝爾獎(jiǎng)”對(duì)于所有科研領(lǐng)域的研究人員來(lái)說(shuō)都是至高無(wú)上的榮譽(yù)，對(duì)于每位獲獎(jiǎng)?wù)邅?lái)說(shuō)，獲得此項(xiàng)榮譽(yù)也許是意外之喜，抑或是他們期盼已久的心愿最終達(dá)成。

對(duì)凱林而言，諾貝爾獎(jiǎng)一直是“希望渺茫的目標(biāo)”。他在10月6日晚整理心緒，像多年來(lái)每個(gè)“諾貝爾獎(jiǎng)周”前夜一樣，準(zhǔn)時(shí)睡覺(jué)。

凱林坦言：“要說(shuō)從來(lái)沒(méi)有想過(guò)有朝一日獲得諾貝爾獎(jiǎng)，那是假話，但你得試著別讓這個(gè)念頭過(guò)多打擾日常生活?！?/p>

獲獎(jiǎng)電話還“叫醒”了塞門(mén)扎。由于“睡得太死”，他起身接起電話時(shí)對(duì)方已經(jīng)掛斷。等待幾分鐘后，他接到了獲評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)的第二次電話，隨后開(kāi)香檳慶祝。

拉特克利夫得知獲獎(jiǎng)的場(chǎng)合相對(duì)“正式”。他說(shuō)，他正在開(kāi)會(huì)，秘書(shū)“神情焦急”地喊他出來(lái)，他才知道了自己獲獎(jiǎng)的消息。

在凱林和塞門(mén)扎看來(lái)，3人的突破凸顯了基礎(chǔ)研究的意義。換句話說(shuō)，人們不應(yīng)忽視那類由科學(xué)家自身好奇心驅(qū)使、旨在加深對(duì)自然現(xiàn)象理解的研究。

“我們知道，就治療方法而言，許多真正的新發(fā)現(xiàn)來(lái)自一些項(xiàng)目令人意想不到的（研究）轉(zhuǎn)向，而這些項(xiàng)目起步于非?；A(chǔ)的研究，”塞門(mén)扎說(shuō)，“我們?cè)谀贻p時(shí)有這些發(fā)現(xiàn)，但終在年老時(shí)收獲認(rèn)可?！?/p>

凱林說(shuō)，他要為已經(jīng)過(guò)世的妻子卡羅琳領(lǐng)取這份諾貝爾獎(jiǎng)。“她去世后，我覺(jué)得收獲諾貝爾獎(jiǎng)（的感覺(jué)）可能太過(guò)苦樂(lè)參半，但我現(xiàn)在這么想：她正在微笑點(diǎn)頭并說(shuō)‘我告訴過(guò)你這會(huì)發(fā)生’?！?/p>

獲獎(jiǎng)人簡(jiǎn)介：

威廉·凱林（William G.Kaelin Jr），1957年出生于紐約。他獲得了杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，并在約翰霍普金斯大學(xué)和達(dá)納—法伯癌癥研究所接受了內(nèi)科和腫瘤學(xué)的專科培訓(xùn)。他在達(dá)納—法伯癌癥研究所建立了自己的研究實(shí)驗(yàn)室，并于2002年成為哈佛醫(yī)學(xué)院的教授。自1998年起，他擔(dān)任霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。

彼得·拉特克利夫（Sir Peter J.Ratcliffe），1954年出生于英國(guó)蘭開(kāi)夏郡。他在劍橋大學(xué)的岡維爾和凱斯學(xué)院學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)，并在牛津大學(xué)接受了腎病學(xué)的專業(yè)培訓(xùn)。他在牛津大學(xué)建立了一個(gè)獨(dú)立的研究小組，并于1996年成為教授。他是倫敦弗朗西斯克里克研究所臨床研究主任，牛津塔吉特發(fā)現(xiàn)研究所主任，以及路德維希癌癥研究所成員。

格雷格·塞門(mén)扎（Gregg L.Semenza），1956年出生于紐約。他在哈佛大學(xué)獲得生物學(xué)學(xué)士學(xué)位。1984年，他獲得了賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，并在杜克大學(xué)接受了兒科專家的培訓(xùn)。他在約翰霍普金斯大學(xué)做博士后培訓(xùn)，并在那里建立了一個(gè)獨(dú)立的研究小組。1999年，他成為約翰霍普金斯大學(xué)的全職教授，并從2003年起擔(dān)任約翰霍普金斯大學(xué)細(xì)胞工程研究所血管研究項(xiàng)目主任。