藥物增材制造技術(shù)中關(guān)聯(lián)知識的識別研究

張翠芳

摘要：目的? 對藥物增材制造技術(shù)發(fā)展過程中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，尤其是學(xué)科間關(guān)聯(lián)知識的轉(zhuǎn)折點(diǎn)和關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)進(jìn)行識別，以期捕獲最有價(jià)值的信息，為不同領(lǐng)域的研發(fā)者提供參考。方法? 選取2014-2018年科學(xué)引文索引數(shù)據(jù)庫（SCI）中相關(guān)文獻(xiàn)為數(shù)據(jù)源，使用CiteSpace 5.3.R4軟件，繪制作者、機(jī)構(gòu)、國家/地區(qū)、文獻(xiàn)等知識圖譜，將知識圖譜的分析結(jié)果作為藥物增材制造技術(shù)的知識基礎(chǔ)與前沿、熱點(diǎn)領(lǐng)域的重要參考依據(jù)，并整理與剖析相關(guān)度較高文獻(xiàn)的研究內(nèi)容及觀點(diǎn)。結(jié)果? 共檢索到藥物增材制造技術(shù)相關(guān)文獻(xiàn)4618篇，以美國、中國為主要研究國家，以高校及研究機(jī)構(gòu)為研究主體，呈現(xiàn)多學(xué)科交叉的特點(diǎn)，增材制造技術(shù)與藥物制劑技術(shù)知識關(guān)聯(lián)的領(lǐng)域涉及組織工程、組織和器官結(jié)構(gòu)的重構(gòu)、教育、微流控芯片技術(shù)、材料和技術(shù)等。結(jié)論? 在藥物制備領(lǐng)域，增材制造技術(shù)作為新型的藥物開發(fā)方式受到研究者的關(guān)注，本文為增材制造技術(shù)的研發(fā)者提供理論參考，同時(shí)也為圖書館學(xué)科服務(wù)提供理論及實(shí)踐支撐。

關(guān)鍵詞：藥物增材制造技術(shù);藥物制劑技術(shù);可視化技術(shù);知識發(fā)現(xiàn);關(guān)聯(lián)知識;科學(xué)引文索引數(shù)據(jù)庫

DOI： 10.3969/j.issn.2095-5707.2019.05.008

中圖分類號：G358??? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A??? 文章編號：2095-5707（2019）05-0033-05

Abstract： Objective To identify key points in the development of pharmaceutical additive manufacturing technology， especially the turning points and key nodes of interdisciplinary related knowledge; To capture the most valuable information; To provide references for researchers in different fields. Methods The relevant literature in the Science Citation Index Database （SCI） from 2014-2018 was selected as the data source， and CiteSpace 5.3.R4 software was used to draw knowledge maps of authors， institutions， countries/areas， literature， etc. The analysis results of knowledge maps were used as the important basis for the knowledge base and frontier and hotspots of pharmaceutical additive manufacturing technology， and the research contents and viewpoints of the literature with high correlation were sorted out and analyzed. Results Totally 4，618 articles related to pharmaceutical additive manufacturing technology were retrieved， with the United States and China as the main research countries， with universities and research institutions as the main research subjects， showing the characteristics of multidisciplinary intersection. The areas of additive manufacturing technology and pharmaceutical formulation technology knowledge included tissue engineering， tissue and organ structure reconstruction， education， microfluidic chip technology， materials and technology. Conclusion In the field of pharmaceutical preparation， additive manufacturing technology has attracted the attention of researchers as a new type of drug development. This article provides theoretical support for researchers of additive

manufacturing technology， as well as offers theoretical and practical support for library subject services.

Key words： pharmaceutical additive manufacturing technology; pharmaceutical preparation technology; visualization technology; knowledge discovery; association knowledge; Science Citation Index Database （SCI）

如今信息獲取已呈現(xiàn)出普遍化及非專業(yè)化的特征，如何從中選擇最貼近讀者需求的資源并發(fā)現(xiàn)其潛在需求，成為學(xué)科服務(wù)的方向和重點(diǎn)。挖掘創(chuàng)新知識并支持知識應(yīng)用的優(yōu)質(zhì)文獻(xiàn)信息為學(xué)科服務(wù)提供新思路。作為高等學(xué)校知識的聚集地，圖書館有責(zé)任和義務(wù)為教學(xué)、科研提供多樣化的知識表現(xiàn)形式。在學(xué)科服務(wù)過程中，一些潛在知識、延伸知識、邊緣知識或關(guān)聯(lián)知識，可為讀者拓寬、深入挖掘?qū)I(yè)領(lǐng)域，并提供有效的決策支持和解決方案，為讀者工作及研究起到一定的指導(dǎo)或啟發(fā)作用。

由零件三維數(shù)據(jù)驅(qū)動制造實(shí)體零件的增材制造技術(shù)（Additive Manufacturing），在工業(yè)設(shè)計(jì)、模具制造等領(lǐng)域研究火爆^[1-2]。相對于傳統(tǒng)的材料制造工藝，該技術(shù)去除了切削加工技術(shù)，因具有快速成型與制造、恢復(fù)原型和三維打印等優(yōu)勢而在一些產(chǎn)品的直接制造中得以應(yīng)用。在藥物制備領(lǐng)域，增材制造技術(shù)已作為新型的藥物開發(fā)方式受到研究者的關(guān)注，如利用增材制造技術(shù)制備特殊形狀的藥片、調(diào)控活性成分在制劑中存在的形式、按照患者自身特性定量配藥和按需給藥、制備復(fù)方藥物制劑等，具有傳統(tǒng)制劑難以實(shí)現(xiàn)的獨(dú)特優(yōu)勢而成為藥物遞送的新工具^[3-5]。這些新的應(yīng)用與精準(zhǔn)化用藥和個(gè)體化醫(yī)療等新理念吻合，現(xiàn)階段由于不同技術(shù)間知識交叉，該技術(shù)還不能完全取代傳統(tǒng)的藥物制劑技術(shù)。目前，全球僅有一款采用增材制造技術(shù)制備的藥物獲批上市^[6]。不同領(lǐng)域間關(guān)聯(lián)知識的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用是解決增材制造技術(shù)在藥物制備應(yīng)用中問題的關(guān)鍵。通過使用CiteSpace軟件，對該領(lǐng)域發(fā)展過程中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，尤其是增材制造技術(shù)與藥物制劑技術(shù)之間關(guān)聯(lián)知識的轉(zhuǎn)折點(diǎn)和關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)進(jìn)行識別，捕獲最有價(jià)值的信息，為不同領(lǐng)域的研發(fā)者起到參考和導(dǎo)向作用，這也是本文的現(xiàn)實(shí)意義所在。

1? 資料與方法

1.1? 數(shù)據(jù)來源

選取科學(xué)引文索引數(shù)據(jù)庫中2014-2018年的論文作為數(shù)據(jù)來源。檢索時(shí)間為2018年11月17日。

1.2? 檢索方法

檢索詞：（three dimension print）OR（additive manufact）OR（3D print）OR（rapid prototype）OR（rapid manufact）OR（additive prototype）。此外，本文增加了主要工藝的檢索詞：fused deposition modeling，selective heat sintering，selective laser sintering，stereolithigraphy appratus，direct metal laser sintering等。工藝檢索詞與上述檢索詞的邏輯關(guān)系為“OR”

1.3? 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：題錄類型為論文（article）和綜述（review），且數(shù)據(jù)項(xiàng)要求完整、全面和準(zhǔn)確。

排除標(biāo)準(zhǔn)：簡訊，會議及無作者等題錄文獻(xiàn)。

1.4? 研究方法

CiteSpace可將單一領(lǐng)域發(fā)展過程中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)進(jìn)行識別，通過豐富的圖譜輸出功能，識別特定學(xué)科或知識領(lǐng)域在一定時(shí)期內(nèi)發(fā)展的動向和趨勢。通過對共被引網(wǎng)絡(luò)中的聚類及關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)進(jìn)行分析，可以揭示增材制造技術(shù)與藥物制劑技術(shù)之間的關(guān)聯(lián)知識。本文基于CiteSpace 5.3.R4分析該領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀及其研究熱點(diǎn)，并使用其自帶的突現(xiàn)詞檢測算法探測增材制造技術(shù)領(lǐng)域中的關(guān)鍵知識。

2? 結(jié)果

通過對檢索結(jié)果去重、整理，得到符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共計(jì)4618篇。

2.1? 文獻(xiàn)作者分析

分別以“Author”“Institution”“Country”為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)繪制知識圖譜，可以直觀地分析研究主體的分布及合作（見圖1～圖3）。

結(jié)果顯示：⑴出現(xiàn)頻次較高的學(xué)者是CHEN Y、CHO DW、HUANG Y和FU JZ，分別來自西南交通大學(xué)、浦項(xiàng)科技大學(xué)（韓國）、中國科學(xué)院和浙江大學(xué)，在2014-2018年CHEN Y相關(guān)的論文被引用37次。⑵高校及研究機(jī)構(gòu)是研究主體，如中國科學(xué)院（Chinese Acad Sci）、新加坡南洋理工大學(xué)（Nanyang Technol Univ）、浙江大學(xué)（Zhejiang Univ）、清華大學(xué)（Tsinghua Univ）及麻省理工學(xué)院（MIT）。中國科學(xué)院（Chinese Acad Sci）是主要的研究機(jī)構(gòu)之一，2014-2018年發(fā)文數(shù)為83篇。⑶研究國家以美國（論文總數(shù)占比最多）、中國為主，其他國家/地區(qū)，如韓國、英格蘭、日本也都具有較多的文獻(xiàn)報(bào)道。

2.2? 不同領(lǐng)域間關(guān)聯(lián)知識的識別分析

對增材制造技術(shù)與藥物制劑技術(shù)的文獻(xiàn)進(jìn)行可視化知識圖譜分析（見圖4）。在2014-2018年期間，本領(lǐng)域主要與工程學(xué)科相關(guān)，其次為材料科學(xué)、科學(xué)與技術(shù)、化學(xué)和物理等學(xué)科。增材制造與藥物制劑主要涉及的學(xué)科還有納米技術(shù)、臨床外科手術(shù)、工程學(xué)和材料科學(xué)、電氣與電子工程等。在多學(xué)科交叉性學(xué)術(shù)研究中，增材制造技術(shù)與藥物制劑技術(shù)在材料及技術(shù)制備方面關(guān)聯(lián)較為緊密。

2.2.1? 關(guān)聯(lián)知識的特征分析 ?基于Citespace 5.3.R4繪制的相關(guān)文獻(xiàn)知識關(guān)聯(lián)特征圖譜顯示，增材制造技術(shù)與藥物制劑技術(shù)知識關(guān)聯(lián)主要分布在以下5個(gè)領(lǐng)域（見圖5）。

聚類#0 組織工程（Tissue Engineering）。相關(guān)研究主要集中在3D生物打印與機(jī)體組織工程的應(yīng)用。3D生物打印技術(shù)為藥物制劑技術(shù)提供了前所未有的功能，實(shí)現(xiàn)精確控制其組成、空間分布和建筑精度，從而實(shí)現(xiàn)精細(xì)形狀、結(jié)構(gòu)和架構(gòu)的詳細(xì)甚至個(gè)性化重塑的靶組織和器官結(jié)構(gòu)。Gao Q等^[7]利用擠出式3D生物印跡技術(shù)制作出具有多級流道（宏觀機(jī)械刺激通道、微營養(yǎng)輸送通道和化學(xué)刺激通道）的三維水凝膠血管結(jié)構(gòu)，并將其整合到組織中。Suntornnond R等^[8]報(bào)道了一種新型的水凝膠基復(fù)合材料，具有良好的可塑性和生物相容性，用于可灌注的復(fù)雜血管樣結(jié)構(gòu)的3D生物打印。

聚類#1 重建（Reconstruction）。相關(guān)研究主要集中在3D生物打印在組織和器官結(jié)構(gòu)的重構(gòu)。從增材制造技術(shù)與藥物制劑技術(shù)的創(chuàng)新成果可知，3D生物打印技術(shù)與藥物技術(shù)的融合逐漸被開發(fā)并用于生命科學(xué)領(lǐng)域，研究范圍從研究細(xì)胞機(jī)制到構(gòu)建用于植入的組織和器官，包括心臟瓣膜、心肌組織、氣管和血管。增材制造技術(shù)與傳統(tǒng)制劑技術(shù)相比有利于材料、細(xì)胞類型、生長和分化因子的選擇，以及活細(xì)胞的敏感性選擇和組織的構(gòu)造^[9-11]。

聚類#2 教育（Education）。聚焦于3D打印在技術(shù)示范方面的應(yīng)用。對于外科手術(shù)前協(xié)助規(guī)劃、開發(fā)，術(shù)中指導(dǎo)和患者預(yù)覽，增材制造技術(shù)與藥物制劑技術(shù)的聯(lián)用正得到越來越多的認(rèn)可，將解剖學(xué)圖像快速轉(zhuǎn)換為物理信息元素，并用于構(gòu)建解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)制品，在不同醫(yī)學(xué)學(xué)科中具有一定的價(jià)值^[12]。

聚類#3 微流體（Microfluidics）。關(guān)注點(diǎn)集中在3D打印微流控芯片技術(shù)。微流體學(xué)已在癌癥篩選、微生理系統(tǒng)工程、高通量藥物測試和醫(yī)療診斷中有廣泛應(yīng)用。Schmauss D^[13]基于立體光刻的桌面3D打印機(jī)和多射流技術(shù)的工業(yè)3D打印機(jī)，可制造出低成本、快速成型的3D微流控芯片。

聚類#4 三維印刷（Three-Dimensional Printing）。關(guān)注點(diǎn)集中在3D打印主要材料和技術(shù)方面。Park JH等^[14]提出一種間接3D打印技術(shù)，基于投影的微立體光刻和注塑成型系統(tǒng)（IMS）縮短支架的制作時(shí)間，并且為支架提供了較高的機(jī)械性能和強(qiáng)度。Leigh SJ等^[15]利用一種簡單的磁鐵礦納米顆粒負(fù)載熱塑性復(fù)合材料的配方摻入三維印刷流量傳感器中，以模擬商用流量傳感裝置的功能。

2.2.2? 關(guān)聯(lián)知識的趨勢分析? 突現(xiàn)詞探測算法基本原理是根據(jù)標(biāo)題、摘要、關(guān)鍵詞等的詞頻增長率來確定熱點(diǎn)詞匯，進(jìn)而識別研究熱點(diǎn)與發(fā)展趨勢。本文采用該法得出增材制造技術(shù)與藥物制劑技術(shù)關(guān)聯(lián)領(lǐng)域的突現(xiàn)詞（見表1）。

2014-2015年的突現(xiàn)詞為“在生物體內(nèi)”“組織工程支架”和“發(fā)展”等。自從3D打印用作手術(shù)前的可視化模型和工具模具以來，成為創(chuàng)建體內(nèi)設(shè)備、植入物、組織工程支架、診斷平臺和藥物傳遞系統(tǒng)的工具。Lee V等^[16]以人體皮膚為原型，展示了3D生物打印在組織工程中的潛力。用角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞作為組成細(xì)胞替代表皮和真皮，用膠原蛋白替代皮膚的真皮基質(zhì)。組織學(xué)和免疫熒光表征表明，3D打印皮膚組織具有人體皮膚組織的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特征。與傳統(tǒng)的皮膚工程方法相比，3D生物打印在形狀和形狀保持、靈活性、再現(xiàn)性和高培養(yǎng)量方面具有優(yōu)勢，可實(shí)現(xiàn)藥物的傳遞與評價(jià)。

2015-2016年的突現(xiàn)詞為“細(xì)胞外基質(zhì)”“示范”和“管理”。Abbadessa A等^[17]采用三維制造技術(shù)，以甲基丙烯酸化（M10P10）的聚合物、甲基丙烯酸化的硫酸軟骨素（CSMA）或再乙基化透明質(zhì)酸（HAMA）打印水凝膠，并將含軟骨細(xì)胞的M10P10水凝膠培養(yǎng)42 d，產(chǎn)生了軟骨基質(zhì)，M10P10與HAMA的結(jié)合形成了用于軟骨生物印跡的一類水凝膠。Al-Ramahi J等^[18]采用增材制造技術(shù)，模擬人體氣道組織的力學(xué)特性，從橡膠狀半透明材料中制備解剖的氣道。作為呼吸道應(yīng)急中的一部分，該模型能夠精確地縮放到各種尺寸，并模擬理想年齡組的力學(xué)性能。采用增材制造技術(shù)制備的模型可提供實(shí)用性、解剖精度等優(yōu)良的參數(shù)，是動物模型評價(jià)藥物傳遞系統(tǒng)的替代品。

2016-2018年，“藥物遞送”為突現(xiàn)詞。2015年全球首款3D打印藥物Spritam通過了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證，這引起了人們采用增材制造技術(shù)生產(chǎn)藥物的興趣，從劑量開發(fā)、載體系統(tǒng)到修飾藥物釋放等研究均有報(bào)道。以聚己內(nèi)酯（PCL）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）及其復(fù)合體系（PVP-PCL）為原料，采用電流體力學(xué)（EHD）印刷技術(shù)制備了定向纖維抗生素（鹽酸四環(huán)素，TE-HCL）貼片，以最少的賦形劑量身定做劑型，可實(shí)現(xiàn)快速制造劑型或個(gè)性化的需求^[19]。Zhang J H等^[20]利用3D打印技術(shù)制備了具有可控架構(gòu)及增強(qiáng)機(jī)械強(qiáng)度的含鍶介孔生物活性玻璃（Sr-MBG）支架，Sr-MGB支架具有均勻的大孔隙和高孔隙率，以地塞米松為模型，Sr-MBG支架還顯示出藥物持續(xù)遞送特性，可用于局部的藥物遞送治療。Wang J等^[21]采用立體光刻（SLA）增材制造技術(shù)制備具有不同釋放性能的載藥片。SLA打印機(jī)通過使用激光束對單體進(jìn)行光聚合而產(chǎn)生固體物質(zhì)。以聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）為單體，二苯基（2，4，6-三甲基苯甲酰基）氧化膦為光引發(fā)劑，選用4-氨基水楊酸（4-ASA）和撲熱息痛為模型藥物，將聚乙二醇300（PEG 300）加入到印刷溶液中，成功打印片劑并制備了不同釋放性能的制劑。

3? 結(jié)語

本文嘗試使用CiteSpace軟件對藥物增材制造技術(shù)和藥物制劑技術(shù)中的關(guān)聯(lián)知識進(jìn)行研究，為該領(lǐng)域的研發(fā)者提供參考，也為圖書館開展學(xué)科服務(wù)提供理論及實(shí)踐支撐。

參考文獻(xiàn)

[1] BOTTINI L， BOSCHETTO A. Design for manufacturing of surfaces to improve accuracy in Fused Deposition Modeling[J]. Robotics and Computer-Integrated Manufacturing， 2016（37）：103-114.

[2] STANSBURY J W， IDACAVAGE M J. 3D printing with polymers： Challenges among expanding options and opportunities[J]. Dental Materials， 2016，32（1）：54-64.

[3] ORCIANI M， FINI M， DI P R， et al. Biofabrication and Bone Tissue Regeneration： Cell Source， Approaches， and Challenges[J]. Front Bioeng Biotechnol， 2017（5）：17.

[4] DOBBE J G G， DUPRE K J， BLANKEVOORT L， et al. Computer-assisted oblique single-cut rotation osteotomy to reduce a multidirectional tibia deformity： case report[J]. Strategies Trauma and Limb Reconstruction， 2017，12（2）：115-120.

[5] 何冬林，韓福國，王釗，等.基于熔融沉積成型的3D打印在藥物制劑中的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2016（11）：1659-1665.

[6] 美國批準(zhǔn)首款3D打印藥物上市[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（25）：6.

[7] GAO Q， LIU Z J， LIN Z W， et al. 3D Bioprinting of Vessel-like Structures with Multi-level Fluidic Channels[J]. ACS Biomaterials Science and Engineering， 2017，3（3）：399-408.

[8] SUNTORNNOND R， TAN E Y S， AN J， et al. A highly printable and biocompatible hydrogel composite for direct printing of soft and perfusable vasculature-like structures[J]. Sci Rep， 2017，7（1）：16902.

[9] DALEY M C， FENN S L， BLACK L R. Applications of Cardiac Extracellular Matrix in Tissue Engineering and Regenerative Medicine[J]. Cardiac Extracellular Matrix， 2018（1098）：59-83.

[10] CHAE M P， ROZEN W M， MCMENAMIN P G， et al. Emerging Applications of Bedside 3D Printing in Plastic Surgery[J]. Front Surg， 2015（2）：25.

[11] JAMMALAMADAKA U， TAPPA K. Recent Advances in Biomaterials for 3D Printing and Tissue Engineering[J]. J Funct Biomater， 2018，9（1）：22.

[12] KIM M P， TA A H， ELLSWORTH W T， et al. Three dimensional model for surgical planning in resection of thoracic tumors[J]. Int J Surg Case Rep， 2015（16）：127-129.

[13] SCHMAUSS D， HAEBERLE S， HAGL C， et al. Three-dimensional printing in cardiac surgery and interventional cardiology： a single-centre experience[J]. Eur J Cardio-thorac Surg， 2015，47（6）：1044-1052.

[14] PARK J H， JUNG J W， KANG H W， et al. Indirect three-dimensional printing of synthetic polymer scaffold based on thermal molding process[J]. Biofabrication， 2014，6（2）：25003.

[15] LEIGH S J， BRADLEY R J， PURSSELL C P， et al. A simple， low-cost conductive composite material for 3D printing of electronic sensors[J]. PLoS One， 2012，7（11）：e49365.

[16] LEE V， SINGH G， TRASATTI J P， et al. Design and fabrication of human skin by three-dimensional bioprinting[J]. Tissue Engineering Part C - Methods， 2014，20（6）：473-484.

[17] ABBADESSA A， MOUSER V H M， BLOKZIJL M M， et al. A Synthetic thermo-sensitive hydrogel for cartilage bioprinting and its biofunctionalization with polysaccharides[J]. Biomacromolecules， 2016，17（6）：2137-2147.

[18] AL-RAMAHI J， LUO H， FANG R， et al. Development of an Innovative 3D Printed Rigid Bronchoscopy Training Model[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol， 2016，125（12）：965-969.

[19] WANG J C， ZHENG H X， CHANG M W， et al. Preparation of active 3D film patches via aligned fiber electrohydrodynamic （EHD） printing[J]. Scientific Reports， 2017（7）：43924.

[20] ZHANG J H， ZHAO S C， ZHU Y F， et al. Three-dimensional printing of strontium-containing mesoporous bioactive glass scaffolds for bone regeneration[J]. Acta Biomater， 2014，10（5）：2269-2281.

[21] WANG J， GOYANES A， GAISFORD S， et al. Stereolithographic （SLA） 3D printing of oral modified-release dosage forms[J]. International Journal of Pharmaceutics， 2016，503（1/2）：207-212.

（收稿日期：2019-04-19）

（修回日期：2019-05-22;編輯：魏民）