類風濕關節(jié)炎患者房顫機制與防治

童蘭 汪漢 蔡琳

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種自身免疫性慢性炎癥性疾病,以血管和結締組織慢性炎癥病理改變?yōu)榛A,與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化等同屬于彌漫性結締組織病,病變可累及多個系統(tǒng),其中心血管系統(tǒng)受累較為常見。 對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡來講,常見的心血管并發(fā)癥有心包炎、心肌炎、冠心病、瓣膜肥厚及關閉不全、疣狀心內膜炎(11%～74%)、心律失常等,其中房顫通常發(fā)生于急性狼瘡性心包炎發(fā)作時[1]。 房顫在RA 患者中表現(xiàn)更為突出:它可發(fā)生于RA 的任一病程階段,甚至可作為該病的首要臨床表現(xiàn)。 一項Meta 分析指出,RA 患者發(fā)生心肌梗死和腦血管意外的風險分別高達68%和41%,而房顫與心肌梗死、卒中以及RA 易導致瓣膜疾病密切相關,其單獨或伴隨以上疾病出現(xiàn),使原本病情平穩(wěn)的結締組織病患者或快或慢地走向傷殘與死亡。 最新的一項Meta 分析指出,RA患者房顫的發(fā)生風險較普通人群高29%,這可能與其彌漫性心肌電紊亂有關,但RA 患者發(fā)生房顫的機制尚不完全清楚[2]。

1 彌漫性結締組織病引發(fā)房顫的病理學基礎

從組織病理層面來看,彌漫性結締組織病的心臟改變可表現(xiàn)為:炎性細胞浸潤、心肌壞死及瘢痕性修復、凋亡與自噬、間質纖維化及膠原增生。 自Williams 等制作的CIA(collagen-induced arthritis)動物模型廣泛運用于人RA 的病理生理研究后,Dai 等[3]在前人研究基礎上用雌性Wistar 大鼠制作CIA 模型并對其進行蘇木精-伊紅或馬松三色染色,觀察到大鼠組織內Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達明顯增多,同時也發(fā)現(xiàn)心房細胞凋亡急劇增多,推斷其可能與Bax和CASP-3 蛋白在心房內表達升高有關,并且進一步在電鏡下在CIA 大鼠心房組織中發(fā)現(xiàn)自噬泡,Western blot 顯示LC3 Ⅱ/Ⅰ比例增加,同時ATG5表達增多,因此認為,隨著凋亡與自噬的發(fā)生,RA患者心房傳導通路逐步被纖維組織所取代,心房電生理穩(wěn)定性被打破。 在此之前,Ashrafi 等[4]和Ansari 等[5]分別對紅斑狼瘡患者心肌組織進行活檢,均發(fā)現(xiàn)慢性炎性病灶和小血管炎,而隨著病程的進展,心肌炎合并心肌壞死,纖維組織充斥在少量存活的心肌纖維之間,最終形成瘢痕,原有結構無法再修復。 Lambova 等[6]發(fā)現(xiàn)纖維組織在系統(tǒng)性硬化中以一種特殊的“馬賽克”形式鑲嵌分布于各層心室肌。近年來,Dal Piaz 等[1]利用延遲增強磁共振成像在一例系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)房顫的患者中發(fā)現(xiàn)了廣泛性心房纖維化,雖然延遲增強磁共振成像并未廣泛應用于此類患者房顫病因學的研究,但此發(fā)現(xiàn)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、RA 等自身免疫性疾病患者房顫發(fā)生的病因學研究方法方面為研究者打開了思路。 綜上可知,纖維化作為共同殺手參與各類結締組織病患者房顫發(fā)生的病理過程中。

2 RA 患者發(fā)生房顫的病理生理學機制

眾所周知,RA 患者較正常人更易患冠心病和充血性心力衰竭,而冠心病和充血性心力衰竭均是引發(fā)房顫的危險因素。 許多學者認為,發(fā)生于缺血性心肌病和充血性心力衰竭的心房纖維化、電重塑和心肌細胞延展為房顫的發(fā)生與維持提供了一個良好的病理生理環(huán)境,而后在一些因素的觸發(fā)和影響下,房顫發(fā)生的閾值降低,這些因素包括急性心肌缺血、心房自主性改變和炎癥等。 通過分析RA 患者內環(huán)境的共性,發(fā)現(xiàn)慢性炎癥反應是關鍵因素。

2.1 結締組織病患者心房結構重塑

相關研究發(fā)現(xiàn),慢性炎癥反應主要通過直接和間接兩種病理生理途徑誘導RA 患者心臟結構重塑并發(fā)生房顫,即直接作用于心肌細胞和間接加速其原有的結構性心臟病的發(fā)展[7],而這些作用是炎癥介質腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血小板源性生長因子-A(platelet-derived growth factor-A,PDGF-A)、白細胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1 等所介導的。

2.1.1 TNF-α Dai 等[3]為Wistar 大鼠注射牛Ⅱ型膠原制備CIA 模型8 周后檢測其血清TNF-α 和IL-6 水平,發(fā)現(xiàn)CIA 模型組這兩種炎癥介質水平顯著高于對照組,同時CIA 模型組大鼠心房TGF-β和α - SMA 水平顯著提高。 Liew 等[8]證實 了TNF-α 可通過激活下游TGF-β/Smad 信號通路,使心房間質固有成纖維細胞轉分化為肌纖維細胞,這個轉化是心房纖維化進程中的關鍵環(huán)節(jié),而肌纖維細胞特異性分泌的α-SMA 可用來檢測其表達程度,因此說明TNF-α 參與了RA 患者心房結構重塑過程。 此外,研究發(fā)現(xiàn)房顫與心房細胞外基質重塑也密切相關。 Leask[9]發(fā)現(xiàn)TGF-β 可上調細胞外基質中基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的表達,在注入TNF 的小鼠心房組織中尤以MMP-2 和MMP-9 增多為主[8]。 隨著MMP 的增加,心房細胞外基質蛋白周轉和沉積加快,基質重塑。 另外,Koyani 等[10]近來發(fā)現(xiàn)鼠心肌HL-1 細胞內表達增多的TNF-α 可激活CASP-3 而促心肌凋亡。 以上是RA 患者血清中過量TNF-α 介導心房結構重塑并導致房顫的主要方式。

2.1.2 PDGF-A 研究表明結締組織病慢性炎癥反應中滲入心房的肥大細胞所分泌的PDGF-A 也是導致心房結構重塑的原因之一。 Liao 等[11]證實了此想法,實驗中他們得出:PDGF-A 可促進心肌成纖維細胞增殖并大量合成Ⅲ型膠原,同時,他們發(fā)現(xiàn)心房成纖維細胞對PDGF-A 的反應性高于心室成纖維細胞。

2.1.3 IL-6 實驗證實IL-6 通過誘導miR-21 的表達、信號轉導和轉錄激活因子3 磷酸化來激活心房成纖維細胞,使其分泌大量Ⅰ型和Ⅲ型膠原,從而促進心房纖維化。 另外,Zhao 等[12]發(fā)現(xiàn)IL-6 基因敲除小鼠在心臟高壓力負荷的實驗條件下,左心室重塑、心臟纖維化和凋亡程度都明顯低于野生型小鼠,盡管研究發(fā)現(xiàn)IL-6 在維持凋亡和抗凋亡平衡中發(fā)揮著多效作用。 因此,IL-6 在RA 患者心房細胞凋亡中的確切作用有待更深入研究。

2.2 結締組織病患者心房電重塑

在RA 患者發(fā)生房顫的病理生理過程中,除了炎癥介導的心房結構重塑外,近年來,一個曾被學者忽視的機制——炎癥介導的心房電重塑——逐步被人們認識到。 先前,Lee 等[13]采用全細胞膜片鉗和Indo-1 熒光比率技術分別觀察用25 ng/mL TNF-α孵化7～10 h 的單個兔肺靜脈心肌細胞和空白對照組細胞的動作電位、離子電流和細胞內Ca2+水平,他們發(fā)現(xiàn):①TNF-α 孵化的細胞L 型Ca2+通道電流減小,外向K+電流增多,二者協(xié)同作用,導致APD20和APD50 縮短;②TNF-α 妨礙細胞對Ca2+的重攝取,導致胞內Ca2+水平和肌質網(wǎng)Ca2+水平均降低,這一作用與心肌肌質網(wǎng)Ca2+-ATP 酶功能異常有關;③TNF-α 主要通過增強細胞延遲后去極化來觸發(fā)異常電活動。 此后,亦有學者發(fā)現(xiàn),TNF-α 和IL-1β 能促使舒張期Ca2+從內質網(wǎng)中漏出,說明動作電位時程和Ca2+分布穩(wěn)態(tài)均受炎癥介質的直接影響。Sawaya 等[14]和Liew 等[8]也相繼發(fā)現(xiàn)了TNF-α 能下調小鼠心肌間連接蛋白40 和連接蛋白43 的表達并改變肌間隙連接蛋白43 的分布。 此外,Musa等[15]發(fā)現(xiàn)羊心房成纖維細胞釋放的高濃度PDGFAB 能縮短動作電位時程且減少L 型Ca2+通道電流,經(jīng)進一步分析,他們發(fā)現(xiàn)活化增殖的成纖維細胞通過與心房細胞的直接接觸和釋放PDGF 兩個途徑來改變Cav1.2 的功能和表達,因此破壞了心房細胞正常Ca2+分布的同質性。 以上研究說明炎癥誘發(fā)的心房纖維化同樣參與了電重塑。

2.3 結締組織病患者心房神經(jīng)重塑

心臟能維持正常的電-機械活動離不開支配它的神經(jīng)的相互制衡作用。 Dai 等[3]標測了CIA 模型組大鼠GAP43、TH 和NGF 水平,發(fā)現(xiàn)三者表達水平均顯著高于對照組,他們推理認為,CIA 模型組炎癥發(fā)展過程中逐步浸潤的炎性細胞和誘發(fā)生成的肌纖維細胞共同促使心房組織NGF 表達升高,導致交感神經(jīng)過度芽生,神經(jīng)-電活動紊亂。 鏡下觀察到的增生纖維束分布的差異則歸因于組織NGF 的不均一表達,這進一步增添了房顫的易感性。 因此可知,炎癥反應引起的自主神經(jīng)過度不均衡支配導致了RA 患者心房神經(jīng)重塑的結局,也促進了房顫的發(fā)生。

綜上,原有細胞的凋亡與壞死,纖維化的發(fā)生所導致的心房傳導減慢,纖維化、電重塑、神經(jīng)重塑所致的電通路異質化,共同構成了折返激動的條件基礎,而異常Ca2+活動導致的延遲后去極化是觸發(fā)異常電活動的關鍵,這兩方面是房顫發(fā)生與維持的重要機制。 因此認為:RA 患者房顫與炎癥介導的病理和病理生理改變有很大關系。

3 RA 患者房顫的控制與治療

3.1 RA 患者房顫的控制

在基礎機制研究之外,大量支持全身炎癥反應增加RA 房顫發(fā)生風險的臨床證據(jù)被發(fā)現(xiàn),眾多研究表明RA 患者P 波離散度與RA 病情的持續(xù)程度和血清C 反應蛋白水平呈正相關,甚至一些基于普通人群的研究發(fā)現(xiàn),升高的炎癥標志物與其異常的心率變異度及P 波離散度有著顯著的相關性[7]。Guo 等[16]認為全身炎癥反應中C 反應蛋白水平提高和體內促凝狀態(tài)均是房顫相關血栓栓塞的危險因素。 學者們由此猜想,RA 早期炎癥的控制有利于降低房顫發(fā)生風險,且可改善發(fā)生房顫的RA 患者的預后。

3.1.1 傳統(tǒng)治療 一項近期的Meta 分析指出,傳統(tǒng)改善病情的抗風濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)中的甲氨蝶呤可抑制多種炎癥介質,從而降低RA 患者房顫發(fā)生風險,與此相反的是,非甾體類抗炎藥和糖皮質激素會使該風險增高[17]。 另一項DIANA 試驗指出:在單獨服用傳統(tǒng)DMARDs 的受試者中,有28%的RA 患者心臟自主神經(jīng)功能得以改善[18],提示傳統(tǒng)DMARDs 對RA 患者房顫的發(fā)生能起到一定的控制作用。

3.1.2 生物治療 生物療法可使結締組織病活動性得到控制并減輕患者全身炎癥負荷,針對免疫系統(tǒng)的強效生物制劑效果更為顯著。 目前雖尚無研究證實在不使用抗風濕藥物和特定心臟疾病藥物的情況下單獨采用生物療法能降低RA 患者房顫發(fā)生率,但一些臨床研究顯示生物制劑如英夫利昔單抗、托珠單抗可使RA 患者原本異常的心臟自主神經(jīng)功能和QT 間期改善[7]。 Syngle 等[19]在一例61 歲的女性高活動度RA 病例的治療中發(fā)現(xiàn):托珠單抗和塔西單抗合用不僅改善了迷走神經(jīng)介導的副交感神經(jīng)功能障礙,且修復了患者的膽堿能抗炎通路。 通過更深入的研究,在實際應用上平衡了結締組織病生物制劑抗心律失常效益和致心律失常風險后[20],生物療法可能會成為減少RA 患者房顫發(fā)生的最佳治療趨勢。

3.1.3 其他治療 丹麥一項研究發(fā)現(xiàn),在RA 合并心力衰竭患者中,常規(guī)為抗心衰使用的袢利尿劑能降低房顫發(fā)生率[21]。 另一些研究也表明,控制住尤以充血性心力衰竭和缺血性心肌病為主的心臟合并癥病情,有益于降低RA 患者房顫發(fā)生風險。

3.2 RA 伴發(fā)房顫的治療

對于具有抗心律失常藥物禁忌證、不耐受或療效差的RA 伴房顫患者,射頻消融術仍是不二之選。Wen 等[22]通過前瞻性研究得出RA 并發(fā)房顫患者射頻消融的成功率與普通人相當,安全性亦較高,但RA 患者術后3 個月內快速性房性心律失常復發(fā)率高于常人。 一項Meta 分析指出,無論是搭橋手術還是其他心臟手術,在術前和(或)術后應用糖皮質激素,均可很大程度地減少術后房顫的發(fā)生[23]。 另一個研究發(fā)現(xiàn)氫化可的松聯(lián)合潑尼松龍可顯著降低圍手術期炎癥標志物水平,同時減少射頻消融術后早期房顫的復發(fā)[24]。 鑒于對以上兩個研究的思考,Wen 等[22]認為RA 患者射頻消融術后爆發(fā)的炎癥反應可能是導致早期復發(fā)快速性房性心律失常的根本因素,而RA 患者常規(guī)的抗風濕治療不足以抵抗術后炎癥的大爆發(fā),況且先前研究也認為非甾體類抗炎藥物和糖皮質激素的使用會增加RA 患者房顫發(fā)生風險。

3 結語

RA 并發(fā)房顫發(fā)病風險較高,在其眾多影響因素中,炎癥因素由于貫穿房顫的發(fā)生、治療以及疾病的預后而備受關注。 除傳統(tǒng)治療方法外,生物制劑也是一種值得關注的治療手段,但其有據(jù)可循的致心律失常作用仍困擾著臨床研究者。 期望隨著關注度的提高,未來能更精準地闡釋RA 并發(fā)房顫的發(fā)病機制和與之對應的防治策略,為此類患者減輕痛苦,改善生活質量。