曾光群,魏世剛,楊 成,阮 麟
(四川省彭州市人民醫(yī)院 a.檢驗(yàn)科,b.消化內(nèi)科,四川 成都 611930)
我國(guó)是乙肝大國(guó),乙肝病毒是引起肝纖維化、肝硬化、肝癌等肝臟疾病的主要致死因素之一,及時(shí)對(duì)肝臟進(jìn)行有效的監(jiān)測(cè)非常重要,有助于早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。肝組織活檢是檢測(cè)肝損傷的金標(biāo)準(zhǔn),但因?yàn)槭莿?chuàng)傷性檢測(cè)方法,不利于臨床推廣應(yīng)用,尋找無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)技術(shù)或檢測(cè)指標(biāo)就顯得更為迫切[1]。目前,臨床上主要采用甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)、血清透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原N端肽(PⅢNP)等指標(biāo)分別監(jiān)測(cè)肝癌、肝硬化、肝纖維化,這些指標(biāo)對(duì)不同程度的肝損情況的特異性并不理想,多數(shù)患者往往需要同時(shí)檢測(cè)多種指標(biāo),從而造成一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái),血清殼多糖酶3樣蛋白1(CHI3L1)在不同肝臟疾病中的特異性表達(dá)備受關(guān)注[2],有望成為檢測(cè)肝損的新指標(biāo)。本研究對(duì)乙肝感染的肝纖維化、肝硬化、肝癌患者采用AFP與CHI3L1的聯(lián)合檢測(cè),探討兩者聯(lián)合應(yīng)用在不同肝臟疾病診斷中的意義。
1.1 一般資料2017年3月至2018年12月我院就診的乙肝病毒感染患者147例,均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[3]和《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》[4]或《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)原發(fā)性肝癌診療指南》[5],且無(wú)其他嚴(yán)重器質(zhì)性或免疫性、血液系統(tǒng)疾病、精神或認(rèn)知障礙疾病。按照病情分為肝纖維化組43例,男24例,女19例,年齡(53.1±9.7)歲;肝硬化組38例,男21例,女17例,年齡(55.4±8.3)歲;肝癌組30例,男17例,女13例,年齡(56.8±9.2)歲;肝功正常組36例,男21例,女15例,年齡(53.6±10.4)歲。
1.2 方法空腹采集四組患者靜脈血5 ml,3000 r/min離心10 min,分離血清并進(jìn)行檢測(cè)。雅培I2000配套試劑檢測(cè)AFP,杭州普望有限公司CHI3L1試劑盒及帝肯酶標(biāo)儀檢測(cè)血清中CHI3L1的含量。操作嚴(yán)格按照SOP進(jìn)行。
1.3 觀察指標(biāo)檢測(cè)四組血清AFP、CHI3L1水平,單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性率以及對(duì)肝纖維化、肝硬化、肝癌診斷的特異性、敏感性和準(zhǔn)確性。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以M(Q1,Q3)表示,組間比較采用Mann-WhitnetU檢驗(yàn)。診斷價(jià)值采用ROC曲線描述。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 各組血清AFP、CHI3L1水平比較由表1可見(jiàn),肝纖維化組、肝硬化組、肝癌組AFP水平均高于正常組(U分別為7.52、7.41、6.97,P<0.05);肝硬化組與肝纖維化組AFP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=1.97,P> 0.05),肝癌組AFP水平高于肝纖維化組和肝硬化組(U分別為7.23、7.04,P<0.05)。肝纖維化組、肝硬化組、肝癌組CHI3L1水平均高于正常組(U分別為7.53、7.40、6.96,P<0.05);肝硬化組、肝癌組CHI3L1水平高于肝纖維化組(U分別為7.73、7.23,P<0.05);肝癌組CHI3L1水平高于肝硬化組(U=6.98,P<0.05)。
2.2 AFP、CHI3L1單獨(dú)與聯(lián)合檢測(cè)對(duì)不同肝臟疾病的陽(yáng)性情況表2顯示,AFP+CHI3L1聯(lián)合檢測(cè)肝纖維化的陽(yáng)性率高于單獨(dú)AFP(χ2=20.73,P<0.05),聯(lián)合檢測(cè)肝癌的陽(yáng)性率高于單獨(dú)CHI3L1(χ2=7.94,P<0.05)。
2.3 AFP、CHI3L1單獨(dú)與聯(lián)合檢測(cè)對(duì)不同肝臟疾病的診斷價(jià)值在肝纖維化中,AFP+CHI3L1檢測(cè)的曲線下面積(AUC)值優(yōu)于AFP(Z=3.64,P<0.05),但與CHI3L1檢測(cè)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。在肝硬化中,AFP+CHI3L1檢測(cè)的AUC值優(yōu)于CHI3L1(Z=2.51,P<0.05),但與AFP檢測(cè)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。在肝癌中,AFP+CHI3L1檢測(cè)的AUC值優(yōu)于CHI3L1(Z=3.16,P<0.05),但與AFP檢測(cè)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。AFP、CHI3L1和AFP+CHI3L1診斷不同肝臟疾病的AUC、敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值見(jiàn)表3和圖1。
表1 四組血清AFP、CHI3L1水平比較
a與正常組比較,P<0.05;b與肝纖維化組比較,P<0.05;c與肝硬化組比較,P<0.05
表2 AFP、CHI3L1單獨(dú)檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)對(duì)不同肝臟疾病的陽(yáng)性情況 [n(%)]
a與AFP+CHI3L1比較,P<0.05
表3 AFP、CHI3L1單獨(dú)與聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能評(píng)估
圖1 三種方法檢測(cè)不同肝臟疾病的ROC曲線分析 a:肝纖維化;b:肝硬化;c:肝癌
病毒感染、酒精等化學(xué)物質(zhì)的刺激等均可引起慢性肝損傷,從而使肝內(nèi)纖維組織異常增生,導(dǎo)致肝臟纖維化。如不及早發(fā)現(xiàn)進(jìn)行控制,就會(huì)使肝臟出現(xiàn)假小葉和結(jié)節(jié),從而引起肝硬化甚至肝癌[6,7]。由于肝損傷多具有隱匿性,易造成漏診,致使錯(cuò)失早期干預(yù)的機(jī)會(huì)。肝組織穿刺活檢雖然是檢測(cè)肝損傷的金標(biāo)準(zhǔn),但由于其創(chuàng)傷性并不能得到廣泛的應(yīng)用;血清標(biāo)志物檢測(cè)因其無(wú)創(chuàng)且特異性好可進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè),為目前肝損的常用檢測(cè)方法。
aFP是最常見(jiàn)的肝癌標(biāo)志物之一。但有研究顯示[8,9],病毒性肝炎患者隨著肝臟炎癥的逐漸加重,AFP水平會(huì)相應(yīng)的升高;此外,還有部分肝癌患者的AFP水平較低甚至是陰性,從而會(huì)影響肝癌診斷的特異性。在慢性肝炎患者中,HA、PⅢNP、LN、Ⅳ-col與肝損情況呈正相關(guān),主要用于檢測(cè)肝纖維化程度,對(duì)于肝硬化、肝癌的敏感性與特異性較差[10]。由于肝損的隱匿性,很多患者對(duì)于肝臟受損程度的判斷往往需要多項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)檢測(cè)才能保證其結(jié)果的準(zhǔn)確性,這無(wú)疑給患者造成一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,對(duì)于尋找簡(jiǎn)便、特異性與敏感性強(qiáng)的指標(biāo)變得尤為重要。
CHI3L1是一種由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等分泌的糖蛋白,在炎癥和組織重塑中起著重要的作用,而且其在肝臟中的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于其他組織[11]。據(jù)報(bào)道[12],血清CHI3L1水平會(huì)隨著肝臟炎癥的加重而逐步升高,可作為鑒別診斷肝癌與肝硬化的標(biāo)志物。目前對(duì)于AFP、CHI3L1在不同肝臟疾病的檢測(cè)敏感性、特異性等的研究較少,本研究通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)AFP和CHI3L1來(lái)評(píng)估其在不同肝臟疾病中的應(yīng)用價(jià)值。
肝纖維化組、肝硬化組與肝癌組的AFP水平高于正常組,肝纖維化組與肝硬化組的AFP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而肝癌組的AFP水平均高于肝纖維化組與肝硬化組。表明AFP水平可用于鑒別診斷肝癌,但是對(duì)于肝纖維化與肝硬化并無(wú)明確的區(qū)分。血清CHI3L1的結(jié)果顯示,隨著肝損由肝纖維化到肝硬化到肝癌的逐步發(fā)展,CHI3L1的指標(biāo)均升高,與之前[1,12]的研究結(jié)果一致,提示了血清CHI3L1檢測(cè)可作為鑒別診斷肝纖維化、肝硬化與肝癌的潛在指標(biāo)。
為了進(jìn)一步評(píng)估AFP、CHI3L1、AFP+ CHI3L1檢測(cè)對(duì)不同肝損的診斷價(jià)值,本研究評(píng)估了不同檢測(cè)方法的陽(yáng)性率、AUC值、特異性、敏感性等。結(jié)果顯示,AFP+CHI3L1聯(lián)合檢測(cè)的總陽(yáng)性率高于AFP、CHI3L1單獨(dú)檢測(cè),但對(duì)于不同疾病的陽(yáng)性率存在差異,提示聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于不同肝損的鑒別率較高,具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。對(duì)肝纖維化患者,AFP+CHI3L1檢測(cè)的AUC值優(yōu)于AFP檢測(cè),但與CHI3L1檢測(cè)并無(wú)明顯差異;在肝硬化組和肝癌組,AFP+CHI3L1檢測(cè)的AUC值優(yōu)于CHI3L1檢測(cè),但與AFP檢測(cè)并無(wú)明顯差異,提示AFP+CHI3L1的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)不同肝臟疾病的診斷價(jià)值優(yōu)于AFP和CHI3L1單獨(dú)檢測(cè),尤其要優(yōu)于CHI3L1單獨(dú)檢測(cè)。從表2中可以看出,CHI3L1單項(xiàng)檢測(cè)在肝纖維化中比較有意義,而在肝硬化、肝癌中CHI3L1的陽(yáng)性率、敏感性、特異性等均明顯降低,這可能是由于隨著肝癌的發(fā)生,體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量的巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞,而這相應(yīng)的會(huì)增加CHI3L1的分泌,從而導(dǎo)致CHI3L1診斷效能的下降[13]。通過(guò)對(duì)AFP、CHI3L1、AFP+CHI3L1檢測(cè)不同肝臟疾病的敏感性、特異性等進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估,發(fā)現(xiàn)AFP+CHI3L1聯(lián)合檢測(cè)的敏感性、特異性均要高于CHI3L1和AFP單指標(biāo)檢測(cè)。該結(jié)果顯示AFP+CHI3L1聯(lián)合檢測(cè)對(duì)不同的肝損具有較高的敏感性和特異性,提示了AFP+CHI3L1聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于鑒別診斷不同的肝損情況具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
綜上所述,在肝纖維化、肝硬化、肝癌患者中,血清AFP、CHI3L1的表達(dá)水平均要顯著高于健康人群。結(jié)果顯示,當(dāng)AFP與CHI3L1進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)時(shí),其診斷不同肝臟疾病的效能要略優(yōu)于AFP單項(xiàng)檢測(cè),而CHI3L1單項(xiàng)檢測(cè)不同肝臟疾病的臨床價(jià)值有待于進(jìn)一步的研究。