頭頸部受累的兒童朗格罕細胞組織細胞增生癥34例臨床分析

陳莉萍，張偉令，張誼，胡慧敏，黃東生

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院兒科，北京100730

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一組罕見的病因不明的反應(yīng)性增殖性疾病，以單核巨噬細胞系統(tǒng)特定樹突狀細胞和網(wǎng)狀細胞增生為特征，是最常見的兒童組織細胞增生癥[1]。LCH臨床表現(xiàn)及首發(fā)臨床癥狀多樣，程度從單一的骨破壞到多器官損害不等，疾病進展過程因人而異，可表現(xiàn)為自發(fā)性消退、數(shù)年慢性反復(fù)發(fā)作或迅速惡化甚至死亡[2]。頭頸部受累的LCH患者，因病變鄰近重要器官，可出現(xiàn)嚴重后遺癥，嚴重影響患兒的長期生活質(zhì)量。本研究回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院收治的34例頭頸部受累并明確診斷為LCH患兒的病歷資料，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年3月至2018年2月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院收治的頭頸部受累的LCH患兒。納入標準：所有患兒均經(jīng)活檢或手術(shù)切除病變，經(jīng)普通染色及免疫組化染色明確診斷為LCH。排除標準：中斷治療的患兒。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入34例頭頸部受累的LCH患兒，其中男25例，女9例；發(fā)病年齡20天～13歲，中位發(fā)病年齡為36個月；＜3歲19例，≥3歲15例。依據(jù)國際組織細胞協(xié)會制定的臨床分型標準[3]進行臨床分型：Ⅰ型1例，Ⅱ型12例，Ⅲ型21例。按照Lavin和Osband臨床分級標準進行分級[4]：Ⅰ級3例，Ⅱ級21例，Ⅲ級7例，Ⅳ級3例。

1.2 治療方法

34例患兒開始均按照改良DAL-HX83/90方案進行化療[5]：①Ⅰ、Ⅱ型患兒共接受為期6周的以長春新堿+潑尼松（VP）方案為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療，第1、3周的第1天，依托泊苷（VP16）靜脈注射，6-巰基嘌呤（6-MP）自誘導(dǎo)化療開始連續(xù)口服52周；Ⅲ型患兒在上述VP+6-MP+VP16方案的基礎(chǔ)上接受為期6周的誘導(dǎo)化療，于第1周第4天聯(lián)合氨甲蝶呤（MTX），于第3周第4天聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）治療。②所有患兒誘導(dǎo)化療結(jié)束后，接受為期46周的維持治療：Ⅰ型患兒從化療第9周開始給予VP方案強化化療，每3周強化1次；Ⅱ型患者接受6-MP+MTX的維持化療方案，維持治療期間，接受VP+VP16強化化療；Ⅲ型患兒的維持化療方案與Ⅱ型患兒相同，維持治療期間，在Ⅱ型強化化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合MTX或CTX。

1.3 療效評估標準

參照國際組織細胞協(xié)會制定的LCH療效判定標準[6]評估34例患兒的臨床療效：治愈，癥狀和（或）客觀征象完全消失；好轉(zhuǎn)，癥狀和（或）客觀征象減輕，無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定，癥狀和（或）客觀征象持續(xù)存在，但無新病灶出現(xiàn)；進展或惡化，癥狀和（或）客觀征象有進展，和（或）出現(xiàn)新病灶或舊病灶復(fù)發(fā)。臨床總有效率=（治愈+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 隨訪

采用電話、門診或住院隨訪方式，對34例患兒進行15～158個月的隨訪，中位隨訪時間為82個月，隨訪截止時間為2019年4月30日。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Logrank檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

34例頭頸部受累的LCH患兒發(fā)病時的臨床表現(xiàn)主要以頭頸部病變相關(guān)癥狀為主：眼睛腫脹或眼球突出19例，視力下降1例，眼瞼腫物4例，斜視1例，外耳道腫物3例，頭部包塊4例，鼻出血或鼻塞2例。34例頭頸部受累LCH患兒的受累器官：骨骼受累34例（均有中樞神經(jīng)系統(tǒng)危險骨受累，其中7例患兒同時合并非中樞神經(jīng)系統(tǒng)危險骨受累），腦膜受累3例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累8例（包括腦膜、腦實質(zhì)、視神經(jīng)、聽神經(jīng)等），肺受累9例，肝臟受累1例，骨髓受累4例，皮膚受累2例，淋巴結(jié)受累1例。

2.2 臨床療效

誘導(dǎo)化療6周后，34例患兒治愈0例，好轉(zhuǎn)32例，進展或惡化2例（其中1例未進行規(guī)律治療，給予重新誘導(dǎo)化療并規(guī)律治療后原發(fā)病灶消退速度較為理想），總有效率為94.1%（32/34）。維持治療過程中定期進行影像學(xué)檢查，15例患兒的原發(fā)病灶消退較慢，對其化療方案進行了適當(dāng)調(diào)整。治療52周后，治愈33例，好轉(zhuǎn)0例，進展或惡化1例，總有效率為97.1%（33/34）。（圖1）

圖1 某1歲原發(fā)于右側(cè)內(nèi)耳的女性LCH 患兒化療前后磁共振圖像

2.3 預(yù)后情況

34例患兒均治愈，5年累積總生存率為100%，5年疾病無進展生存率為（53.6±8.9）%（圖2）。Ⅰ型患兒的5年無進展生存率為100%，Ⅱ型患兒的5年無進展生存率為（83.3±10.8）%，將Ⅰ及Ⅱ型患兒作為一組，其5年無進展生存率為（84.5±5.8）%，高于Ⅲ型患兒的（34.5±10.8）%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.886，P＜0.05）（圖3）。依據(jù)發(fā)病年齡將34例患兒分為≤2歲組（n=12）和＞2歲組（n=22），比較兩組患兒的無進展生存率，結(jié)果顯示，≤2歲組患兒的無進展生存率為（24.9±7.6）%，低于＞2歲組患兒的（72.1±9.1）%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.174，P＜0.05）。

圖2 頭頸部受累LCH患兒（n=34）的5年疾病無進展生存曲線

3 討論

目前，LCH的發(fā)生機制尚不明確，其可能與朗格漢斯細胞克隆增殖異常、細胞因子介導(dǎo)、病毒感染、免疫調(diào)節(jié)紊亂、遺傳傾向等有關(guān)[7-9]。LCH可見于任何年齡個體，兒童發(fā)病率為（2～10）/100萬，好發(fā)于1～3歲男性兒童。本研究納入的頭頸部受累的LCH患兒，男性多于女性，發(fā)病年齡為20天～13歲，其中3歲以下發(fā)病的患兒有19例（55.8%），3歲以上發(fā)病的有15例（44.1%），與文獻報道基本一致[10]。

2008年，LCH被世界衛(wèi)生組織（WHO）界定為惡性腫瘤。LCH的臨床表現(xiàn)多種多樣，病情差異大，可以從單一的骨骼損害到多系統(tǒng)的受累，其臨床病程與診斷時累及的器官數(shù)量有關(guān)[11]。研究顯示，侵犯的部位不同及累及的器官數(shù)量不同，LCH的預(yù)后也存在一定的差異[12]。本研究納入的LCH患兒最初以頭頸部相關(guān)癥狀起病，如眼睛腫脹或眼球突出、視力下降、眼瞼腫物、斜視、外耳道腫物、頭部包塊、鼻出血或鼻塞等，累及的器官由多到少依次為骨骼、肺、骨髓、皮膚、腦膜和淋巴結(jié)等，因本研究納入的患兒均未累及垂體，故均無尿崩情況出現(xiàn)。本組34例患兒累及的骨骼中均存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)危險骨，包括面骨、顱前窩、顱中窩、上頜骨、顳骨、蝶篩骨、眼眶骨、顴骨和乳突。研究表明，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)危險骨受累的患者中，25%的患者合并了中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[13]。本研究34例患兒均存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)危險骨受累，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累8例，占23.5%（8/34）基本一致。而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的8例患兒中，有5例出現(xiàn)了不同程度的視力下降或聽力下降，因此，對于存在中樞危險的LCH患兒應(yīng)該盡早治療，以降低后遺癥的發(fā)生率，提高患兒痊愈后的生存質(zhì)量。

目前，臨床普遍認為，發(fā)病年齡、侵及范圍和受累器官功能受損的嚴重程度是影響LCH預(yù)后的重要危險因素。本研究按照發(fā)病年齡對34例患兒進行分層，結(jié)果顯示，≤2歲組患兒的無進展生存率為（24.9±7.6）%，低于＞2歲組患兒的（72.1±9.1）%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明年齡越小的累及頭頸部的LCH患兒越容易復(fù)發(fā)，需要密切監(jiān)測。34例LCH患兒根據(jù)國際組織細胞協(xié)會制定的臨床分型進行相應(yīng)的臨床分型，結(jié)果顯示，Ⅲ型患兒的發(fā)病率最高，比例為61.76%（21/34），因本院是以眼、耳鼻喉科為重點臨床科室的綜合醫(yī)院，因此，本研究納入的患兒主要以頭頸部病變起病，多數(shù)患兒在發(fā)病過程中出現(xiàn)了聽力或視力下降，存在器官功能異常，Ⅲ型患兒較多。在治療過程中，15例患兒的原發(fā)病灶消退較慢，其中13例臨床分型為Ⅲ型，表明頭頸部受累合并器官功能異常的LCH患兒治療難度較高，病灶消退較慢。本研究結(jié)果顯示，Ⅰ及Ⅱ型患兒的5年無進展生存率為（84.5±5.8）%，高于Ⅲ型患兒的（34.5±10.8）%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明Ⅲ型患兒的治療較為困難，需根據(jù)患兒病情變化及時給予強化治療或選擇更為有效的治療方案。

本研究34例LCH患兒均按照改良DALHX83/90方案化療。誘導(dǎo)化療6周后，治愈0例，好轉(zhuǎn)32例，進展或惡化2例（其中1例未進行規(guī)律治療，給予重新誘導(dǎo)化療并規(guī)律治療后原發(fā)病灶消退速度較為理想）。在維持治療過程中，15例患兒的原發(fā)病灶消退較慢，因此將治療方案調(diào)整為VP+6-MP+VP16+MTX+CTX，同時給予MTX及CTX強化治療，并根據(jù)患兒的個體化差異適當(dāng)延長維持化療周期，定期復(fù)查顯示治療效果較為理想，隨訪至2019年4月30日，34例患兒的總治愈率為100%。表明對于早期治療反應(yīng)較差的累及頭頸部的LCH患兒，應(yīng)及時調(diào)整治療方案，仍可達到較好的預(yù)后。研究顯示，約50%的LCH患兒在接受初始治療后復(fù)發(fā)，多數(shù)患兒在初治2年內(nèi)重新進展為活動性病變[13]，若出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，建議采用阿糖胞苷、克拉屈濱及氯法拉濱進行挽救性治療[14-15]，同時進行自體造血干細胞移植可明顯延長患兒的長期無病生存期，改善預(yù)后[16]。本研究中僅1例患兒經(jīng)過6周的誘導(dǎo)治療后，原發(fā)病灶進展，給予按照改良DAL-HX83/90方案化療重新誘導(dǎo)和維持治療后，原發(fā)病灶完全消退，但在維持治療第54周復(fù)查時胸椎出現(xiàn)新的病灶，給予VP+6-MP+VP16+MTX+CTX強化治療3周后，病情得到有效控制，目前隨訪時間已達87個月，處于完全緩解狀態(tài)。對于復(fù)發(fā)或進展的累及頭頸部的LCH患兒，在給予VP+6-MP+VP16治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)同時給予CTX及MTX化療。維持治療期間，需定期復(fù)查影像學(xué)，結(jié)合病灶的變化及時調(diào)整治療方案，可以防止病情進展，治療效果較為理想。研究顯示，難治性復(fù)發(fā)性LCH患兒出現(xiàn)疼痛、垂體功能低下、生長發(fā)育遲緩、聽力損傷、硬化性膽管炎、退行性疾病等的概率較高，嚴重影響患兒的生活質(zhì)量[17]。本研究維持治療過程中出現(xiàn)1例進展或惡化患兒，雖然及時調(diào)整了治療方案，隨訪結(jié)束時處于完全緩解狀態(tài)，但已存在聽力受損，仍需繼續(xù)隨訪。

研究表明，對于難治性或復(fù)發(fā)性、急性頑固性、進展性及伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟受累的LCH患者，國內(nèi)外仍無統(tǒng)一的二線方案[18]。本研究患兒均采用改良DAL-HX83/90方案為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，雖然都累及了中樞神經(jīng)系統(tǒng)危險骨，但依據(jù)患兒的病情變化，及時調(diào)整治療方案，治療效果滿意。但本研究為單中心研究，治療病例較少，因此，仍需擴大樣本進一步探索更為有效的個體化治療方案，以達到最佳的治療效果。

綜上所述，頭頸部受累的LCH患兒出現(xiàn)器官功能異常的治療難度較高，病灶消退較其他部位慢；在治療期間，需定期進行影像學(xué)檢查，結(jié)合病灶的變化及時調(diào)整治療方案，可以提高無進展生存率，長期預(yù)后較好。