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    鐵蛋白在頭頸癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測作用

    2019-11-08 10:30:06蘭雪玲
    實用腫瘤學雜志 2019年5期
    關(guān)鍵詞:頭頸鐵蛋白多普勒

    張 寧 蘭雪玲

    頭頸癌是世界上第六大常見癌癥,每年共報告約600 000例新發(fā)病例,其中中國占了很大的比例[1]。在所有的頭頸部癌中,頭頸部鱗狀細胞癌占了絕大部分,是一種具有高侵襲性和高度異質(zhì)性的腫瘤[2],在臨床實踐中,一旦發(fā)現(xiàn)頭頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移,則表明疾病處于快速進展期,而若出現(xiàn)了局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移通常預(yù)示著患者手術(shù)預(yù)后的不佳[3],而目前關(guān)于復(fù)發(fā)性頭頸癌的治療方案有限,并且缺乏改善患者預(yù)后方面的有效手段[4]。鑒于這種狀態(tài),急需要開發(fā)新的潛在的標志物用來評估和預(yù)測頭頸癌的早期轉(zhuǎn)移,以提高患者的生存率。

    前期基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),鐵代謝與腫瘤生長轉(zhuǎn)移有關(guān),鐵代謝產(chǎn)物可以促進頭頸癌細胞的增殖[5]。人體內(nèi)的鐵主要以鐵蛋白的形式儲存[6],雖然對于鐵蛋白的研究已經(jīng)有接近80年的時間,近年來仍然發(fā)掘了鐵蛋白的許多新特征。最近的研究表明,鐵蛋白的表達水平與許多惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān),包括肺癌[7]和原發(fā)性肝細胞癌[8]。然而,鐵蛋白在頭頸癌發(fā)生和發(fā)展中的作用尚不完全清楚,本研究探究鐵蛋白在頭頸癌、癌前病變、炎癥患者及正常對照中血清水平的差異,進而探究鐵蛋白是否可作為頭頸癌診斷和轉(zhuǎn)移預(yù)測的生物標志物。

    1 資料與方法

    1.1 入組及排除標準

    2015年1月—2018年1月在遼寧省腫瘤醫(yī)院共納入433名患者和健康志愿者,包括124名口腔粘膜炎癥患者、104名患有癌前病變患者、85名診斷為頭頸癌患者和120名健康體檢患者,共分為四組。納入標準:(1)患者的疾病診斷基于臨床診斷,并結(jié)合影像學和組織病理學或細胞學的檢查結(jié)果;對于癌前病變和頭頸癌的患者,診斷的標準為手術(shù)中冰凍切片或術(shù)后切除組織的病理診斷;(2)對于頭頸癌的患者,接受過原發(fā)性腫瘤切除術(shù),并在術(shù)中接受了頭頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。排除標準:(1)同時患有多種嚴重的疾病患者,如糖尿病、腎功能衰竭或心衰;(2)同時患有影響血清鐵蛋白水平的疾病,如肝損傷、缺鐵性貧血或肺癌、胃癌、食管癌等癌癥;(3)手術(shù)治療前接受過化療或放療的患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會的批準,所有入組的患者均簽署了書面知情同意書。

    1.2 血樣采集和檢測

    患者在明確診斷后,使用采血管收集靜脈血樣3~5 mL,對于接受手術(shù)的患者在手術(shù)治療之前采集血樣。樣品在室溫下2 h之內(nèi),在4℃下以1 500 g的轉(zhuǎn)速離心5 min后獲得上層血清樣品,并立即儲存在-70℃直至使用。鐵蛋白的診斷使用化學發(fā)光免疫測定法,用羅氏e601分析儀在我院臨床檢驗科進行定量分析。

    1.3 超聲對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測

    對于入組的頭頸癌患者,在手術(shù)前使用彩色多普勒超聲檢查患者的頸部淋巴結(jié)情況,結(jié)果由兩位具有5年以上超聲診斷經(jīng)驗的超聲科醫(yī)生進行判讀。記錄腫瘤的特征包括尺寸(縱向直徑,LD)和形狀(長軸/短軸比或L/S比)。對于截值選擇,尺寸LD設(shè)置為1 cm,形狀L/S比設(shè)置為2。

    1.4 統(tǒng)計學方法

    運用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析,定量資料用均數(shù)±標準差或中位數(shù)和四分位數(shù)表示,Student-t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗用于比較兩組定量數(shù)據(jù)之間的差異性,One-way ANOVA檢驗或Kruskal-Wallis秩和檢驗用于比較多組定量數(shù)據(jù)的差異。使用ROC曲線和曲線下面積分析評估診斷的準確性。分類變量采用卡方檢驗和Fisher確切概率法,使用Pearson相關(guān)系數(shù)進行相關(guān)性分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 各組患者基線特征的比較

    各組患者之間性別比無統(tǒng)計學差異(P=0.958),但組間年齡和絕經(jīng)期婦女的比例有統(tǒng)計學差異(P<0.05)(表1)。

    表1 各組患者的基線臨床特征

    2.2 鐵蛋白水平對于頭頸癌的診斷效能

    與健康對照組相比,癌癥組的血清鐵蛋白水平顯著升高(P<0.001)。癌癥組的鐵蛋白水平顯著高于癌前病變組(P=0.010),但兩組間鐵蛋白水平有更多重合之處(圖1A)。就性別而言,鐵蛋白在男女患者之間沒有統(tǒng)計學差異(P=0.352)(圖1B),但在女性患者中,絕經(jīng)后女性的鐵蛋白水平顯著高于絕經(jīng)前(P<0.001)(圖1C)??傮w而言,ROC曲線顯示鐵蛋白對于頭頸癌與非癌患者的區(qū)分具有良好的效能,曲線下面積為0.815(圖1D)。

    2.3 轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移頭頸癌的血清鐵蛋白水平

    根據(jù)頸部淋巴結(jié)的清掃結(jié)果,將癌癥患者分為兩個亞組:頭頸癌伴轉(zhuǎn)移組和頭頸癌無轉(zhuǎn)移組。頭頸部腫瘤患者轉(zhuǎn)移的多因素Logistics回歸分析結(jié)果顯示,高分化(P=0.024)、鐵蛋白(P=0.013)和L/S值(P=0.035)是腫瘤轉(zhuǎn)移的獨立影響因素(表2)。表3的結(jié)果顯示,無轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移組頭頸癌的性別構(gòu)成、年齡大小、絕經(jīng)婦女比例以及腫瘤的發(fā)生部位和分化程度都沒有統(tǒng)計學差異(P>0.05)。但就血清鐵蛋白水平來說,轉(zhuǎn)移組患者顯著升高(P<0.001)(圖2A),ROC分析顯示鐵蛋白預(yù)測頸部轉(zhuǎn)移的曲線下面積為0.818,得出的截值為210.8 ng/mL(圖2B)。

    圖1 鐵蛋白水平對于頭頸癌的診斷效能Figure 1 Efficacy of serum ferritin in diagnosing head and neck squamous cell carcinomaNote:A.The serum level of ferritin in each group;B.The serum level of ferritin between male and female;C.The serum level of ferritin before and after menopause;D.ROC curve of serum ferritin between cancer group and non-cancer group.*** P<0.001.

    圖2 鐵蛋白在轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移頭頸癌的區(qū)分效能Figure 2 Efficacy of serum ferritin in differentiating metastatic HNSCC and non-metastatic HNSCCNote:A.The serum level of ferritin between patients with metastatic HNSCC or non-metastatic HNSCC;B.ROC curve of serum ferritin between metastatic HNSCC and non-metastatic HNSCC.***P<0.001.

    FactorsOR95% CIPFemale0.850.76~1.820.437Age,years1.140.97~1.330.075Post-menopausal2.450.66~4.030.165Region(oral cavity/nasopharynx vs. others)0.760.58~1.450.236Well differentiation1.321.08~1.760.024Serum ferritin(ng/mL)1.551.12~2.060.013LD1.670.88~2.340.331L/S1.121.03~1.250.035

    表3 轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移頭頸癌患者的腫瘤特征

    2.4 超聲檢測與鐵蛋白對于轉(zhuǎn)移預(yù)測的比較

    所有的入組癌癥患者在術(shù)前都進行了頸部多普勒超聲檢測,以比較血清鐵蛋白水平和多普勒超聲對于腫瘤轉(zhuǎn)移預(yù)測的效能,多普勒超聲的結(jié)果用LD和L/S表示。預(yù)測效能ROC曲線結(jié)果顯示,鐵蛋白的曲線下面積顯著大于LD(AUC=0.656)和L/S(AUC=0.718),得出的截值分別為1.02 cm和1.87 cm(圖3)。利用ROC曲線得出的截值計算預(yù)測轉(zhuǎn)移的敏感度和特異性,表明鐵蛋白具有較高的敏感度86.4%和最高的似然比2.083,但是特異性較低,僅為58.5%。LD的特異性最高,但也僅為65.9%(表4)。

    表4 不同指標預(yù)測頭頸癌轉(zhuǎn)移的特異性和敏感度的對比

    圖3 多普勒超聲和血清鐵蛋白對于轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移頭頸癌區(qū)分的ROC曲線比較Figure 3 Comparison of Doppler ultrasonography ROC curve and serum ferritin in patients with differentiated metastatic HNSCC or non-metastatic HNSCC

    3 討論

    鐵代謝一直以來都被發(fā)現(xiàn)與腫瘤的發(fā)展之間存在密切的相關(guān)性[9],前期的研究表明[10],鐵蛋白的表達水平在各種類型的腫瘤中都會上調(diào),包括肺癌和前列腺癌等。本研究表明,鐵蛋白也是頭頸癌的良好標志物,與非癌癥患者相比,頭頸癌患者血清鐵蛋白的水平顯著升高。此外一個有趣的現(xiàn)象是,與絕經(jīng)前婦女相比,絕經(jīng)后婦女的血清鐵蛋白水平更高,這可能是由于月經(jīng)導(dǎo)致每年約250 mg鐵損失[11],而絕經(jīng)后婦女則沒有月經(jīng)導(dǎo)致的鐵丟失,因此鐵蛋白水平存在升高的現(xiàn)象。

    關(guān)于腫瘤患者血清鐵蛋白水平的升高機制,前期研究提出了一些假設(shè)。首先,鐵代謝對正常細胞的功能至關(guān)重要,但在腫瘤生長中,腫瘤細胞的內(nèi)吞作用導(dǎo)致大量的鐵儲存[12]。相應(yīng)的,腫瘤細胞膜的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(TFR1)的表達上調(diào),增加鐵轉(zhuǎn)運到癌細胞中水平[13]。隨著腫瘤的發(fā)展,細胞內(nèi)高水平的鐵蛋白會從受損的腫瘤細胞中分泌或泄漏,導(dǎo)致血清中更高的鐵蛋白水平[14]。值得注意的是,在本研究中,在頭頸癌和癌前病變之間鐵蛋白水平存在較多重合的情況,這可能是由于癌前病變時期,細胞已經(jīng)處于病理改變的情況,加上鐵代謝紊亂可能會導(dǎo)致鐵蛋白水平的升高。因此,鐵蛋白可能不是頭頸癌早期診斷的良好血清標志物。

    但對于頭頸癌轉(zhuǎn)移的預(yù)測方面,鐵蛋白可能是一種潛在良好的標志物。目前來說,影像學檢測一直是非侵入手段中對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效檢測方式。然而,最近的一項研究表明,即使先進的成像方式在不斷地發(fā)展,術(shù)中頸淋巴結(jié)的清掃對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的確診和腫瘤的分期作用依然不會被取代[15]。因為不管是多普勒超聲、CT、MRI還是先進的PET-CT,對于頭頸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的確診在臨床環(huán)境中的表現(xiàn)并不完美。本研究比較了鐵蛋白和多普勒超聲對于頭頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測的效能,結(jié)果表明,不管是ROC曲線還是在敏感度上鐵蛋白對于轉(zhuǎn)移的預(yù)測方面都較多普勒超聲具有更好的表現(xiàn)。此外,鐵蛋白是一種廉價的常規(guī)標記物,具有無創(chuàng)和常規(guī)監(jiān)測的優(yōu)勢,聯(lián)合超聲的檢測可提高頭頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測準確性。

    綜上所述,鐵蛋白作為一種檢測廉價的無創(chuàng)的生物標志物,在頭頸癌和其他腫瘤中具有一定的診斷價值,但對于頭頸癌的癌前病變區(qū)分的效能可能有一定的誤差。然而,鐵蛋白對于頭頸癌頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移具有良好的預(yù)測價值,適用于高轉(zhuǎn)移風險患者的常規(guī)檢測。因此,鐵蛋白可能是頭頸癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的新型潛在生物標志物。

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