放療延遲對(duì)乳腺癌不同分子亞型患者預(yù)后的影響

師鏝茹 鄂明艷

乳腺癌是女性最常見的癌癥，全世界每年新發(fā)病例167萬(wàn)，其中52.9%發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家[1]，目前研究乳腺癌的發(fā)病機(jī)制已經(jīng)深入到分子水平，以往的病理組織學(xué)分類已不能滿足對(duì)疾病本質(zhì)的認(rèn)識(shí)。乳腺癌分子分型目前分別為腔上皮Luminal A型、Luminal B型、人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER-2)陽(yáng)性型和基底樣乳腺癌(Basal-like)型[2-3]。不同的分型預(yù)后各不相同，具有重要臨床指導(dǎo)意義。Luminal A型最為常見[4]，預(yù)后最佳。Luminal B型絕經(jīng)后女性多見，預(yù)后稍差于Luminal A型。HER2+型更易出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。Basal-like型侵襲性強(qiáng)，極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[5]，預(yù)后最差。分子分型決定了乳腺癌是高度異質(zhì)性疾病。

放療能夠明顯降低乳腺癌局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，而放療時(shí)機(jī)的選擇是目前較為爭(zhēng)議的問題，多數(shù)人主張改良根治術(shù)后的放射治療應(yīng)在半年內(nèi)完成[15]，延遲放療是否對(duì)預(yù)后存在影響還需更多探索。本研究收集2007年—2012年在我院行乳腺癌改良根治術(shù)后行放化療綜合治療患者的資料進(jìn)行回顧性分析，探討放療延遲對(duì)乳腺癌不同分子亞型患者預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2007年1月—2012年12月在我院行乳腺癌改良根治術(shù)經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)及免疫組化資料完整的乳腺癌患者341例，均為女性患者；年齡23～69歲，中位年齡47歲；絕經(jīng)前227例，絕經(jīng)后114例；病理類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌317例，浸潤(rùn)性小葉癌16例，其他8例；組織學(xué)分級(jí)Ⅰ級(jí)16例，Ⅱ級(jí)243例，Ⅲ級(jí)60例，不詳22例。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

(1)所有患者均于我院外科行乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理資料及雌激素受體、孕激素受體、Her2表達(dá)、Ki67表達(dá)等免疫組化結(jié)果完整；(2)凡具有鎖骨上淋巴結(jié)、內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者均不可入組；(3)卡氏評(píng)分≥80分；(4)術(shù)前血常規(guī)、肝腎功能、心肺功能基本正常，無(wú)嚴(yán)重器質(zhì)性病變，既往無(wú)其他腫瘤病史及可能影響治療的疾病。

1.3 治療方法

1.3.1 手術(shù)治療 手術(shù)方案為乳腺癌改良根治術(shù)，即全乳切除加腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.3.2 化學(xué)治療 所有患者均行化療4～6個(gè)周期，其中紫杉醇或多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星方案272例，多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺37例，環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星、氟尿嘧啶方案32例。

1.3.3 放射治療 (1)CT模擬機(jī)定位：所有乳腺癌仿根治術(shù)后患者放療均使用適形調(diào)強(qiáng)放射治療，以6 MV-X直線加速器為放療設(shè)備，患者仰臥于置有乳腺固定托架的專用CT模擬定位機(jī)上，照射靶區(qū)充分暴露，胸壁與床面平行，定位范圍上界位于平甲狀軟骨下緣，下界位于乳腺皺褶下1.5～2.0 cm，CT掃描層厚5 mm；(2)靶區(qū)勾畫及計(jì)劃設(shè)計(jì)：照射范圍包括胸壁、同側(cè)鎖骨上下區(qū)，加或不加腋窩淋巴結(jié)照射。同時(shí)勾畫出肺、心臟、對(duì)側(cè)乳腺、食管、脊髓等重要器官。照射劑量為DT46～50 Gy/4.5～5周/23～25次，1.9～2.0 Gy/次，5次/周。靶區(qū)內(nèi)劑量分布要均勻，劑量變動(dòng)應(yīng)控制在±5%以內(nèi)，盡可能減少對(duì)正常組織如心、肺和對(duì)側(cè)乳腺的照射，避免在照射野鄰接處發(fā)生重疊或遺漏，重復(fù)性好，通過劑量體積直方圖(DVH)優(yōu)化治療計(jì)劃。

1.3.4 內(nèi)分泌治療 對(duì)于雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR)陽(yáng)性的乳腺癌患者，不論其年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小或有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均應(yīng)接受輔助性內(nèi)分泌治療。絕經(jīng)前應(yīng)用他莫西芬治療的患者169例，絕經(jīng)后接受芳香化酶抑制劑治療的患者66例，應(yīng)用他莫西芬治療的患者19例。

1.3.5 靶向治療 對(duì)于人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)陽(yáng)性的患者，應(yīng)使用曲妥珠單抗治療，接受曲妥珠單抗治療的患者為24例，具有靶向治療指征未行靶向治療患者為19例。

1.4 乳腺癌分子亞型判定標(biāo)準(zhǔn)

(1)Luminal A型：ER陽(yáng)性和(或)PR陽(yáng)性，HER-2陰性，Ki67低表達(dá)(<20%)；(2)Luminal B型：分為兩種，一種是Ki67為任何水平但HER-2陽(yáng)性，另一種是Ki67指數(shù)高表達(dá)(≥20%)而HER-2陰性，兩種類型ER和(或)PR為陽(yáng)性；(3)HER-2陽(yáng)性型：ER陰性、PR陰性、Her2陽(yáng)性；(4)Basal-like型：即三陰型，ER陰性、PR陰性、HER2陰性；(5)ER+、PR+免疫組化判定標(biāo)準(zhǔn)：≥10%的細(xì)胞核染色陽(yáng)性即激素受體陽(yáng)性；(6)HER-2陽(yáng)性免疫組化判定標(biāo)準(zhǔn)：IHC若為(+)或(-)定義為陰性；IHC若為(++)，行FISH檢測(cè)，若為(-)定義為陰性，若是(+)定義HER-2為陽(yáng)性，IHC若為(+++)則定義為陽(yáng)性。

1.5 分組標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)照組：手術(shù)放療時(shí)間間隔小于180天。放療延遲組：手術(shù)放療時(shí)間間隔大于180天[15]。

1.6 遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

(1)局部復(fù)發(fā)：行手術(shù)、化療、放療等綜合治療結(jié)束后首次出現(xiàn)同側(cè)胸壁、腋窩、鎖骨上下區(qū)或內(nèi)乳淋巴結(jié)復(fù)發(fā)；(2)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：行手術(shù)、化療、放療等綜合治療結(jié)束后首次出現(xiàn)局部以外其他遠(yuǎn)處部位復(fù)發(fā)；(3)觀察時(shí)間：從治療開始直至腫瘤引起死亡或隨訪終止。

1.7 隨訪

術(shù)后3年內(nèi)乳腺癌患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此每3～6個(gè)月隨訪一次，3～5年內(nèi)每6～12個(gè)月隨訪一次，術(shù)后5年以上隨訪延長(zhǎng)至一年一次，基本隨訪項(xiàng)目為詢問病史、體格檢查、B超(乳腺、腋窩、術(shù)側(cè)胸壁、腹部臟器等)；乳腺鉬靶攝片一年一次，服用他莫西芬的患者行盆腔檢查，芳香化酶抑制劑使用者行骨密度檢測(cè)。骨掃描、CT及MRI應(yīng)用于有癥狀的患者，不推薦常規(guī)應(yīng)用。隨訪5～61個(gè)月，中位隨訪時(shí)間60個(gè)月?？偵嫫诙x為從手術(shù)時(shí)間開始至任何原因引起死亡的時(shí)間(死亡之前失訪者，死亡時(shí)間為最后一次隨訪時(shí)間)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究所進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS 21.0軟件包。對(duì)于分類變量組間比較采用卡方檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)。應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)以及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析生存資料。本研究所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四種分子亞型乳腺癌患者對(duì)照組與放療延遲組臨床資料的比較

四種分子亞型乳腺癌患者對(duì)照組與放療延遲組間年齡、月經(jīng)狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、病理類型、腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況分布相似，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 乳腺癌患者的臨床資料分布情況

Note：*Fisher exact test；#Continuity correction Chi-square test.

2.2 遠(yuǎn)期療效

2.2.1 局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 Luminal B型及HER2+型患者的局部復(fù)發(fā)率均因放療延遲而明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Luminal A型及三陰型的局部復(fù)發(fā)率因放療延遲而增高，雖不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。乳腺癌各分子亞型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率因放療延遲而增高，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

2.2.2 無(wú)瘤生存率和總生存率(5年生存率)比較

Luminal B型及三陰型的無(wú)瘤生存率因放療延遲而明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Luminal A型及HER2+型的無(wú)瘤生存率因放療延遲而降低，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而乳腺癌各分子亞型的總生存率并未因放療延遲而出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

2.3 乳腺癌患者術(shù)后總生存期的影響因素分析

腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM和分子亞型是影響患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

表2 乳腺癌局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較

表3 乳腺癌無(wú)瘤生存率及總生存率比較

表4 乳腺癌患者術(shù)后總生存期的影響因素分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示4種乳腺癌分子亞型患者比例分別為43.7%、30.8%、12.6%、12.9%，Luminal型占主要比例，同國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究相似[8-9]，HER2+型及三陰性型的局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均高于Luminal型，無(wú)瘤生存率及總生存率也低于Luminal組，同既往研究相似[10-11]，以上為本研究奠定了客觀的基礎(chǔ)。就放療延遲角度來說，Luminal A型無(wú)論從局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、無(wú)瘤生存率還是總生存率方面，均未因放療延遲而出現(xiàn)明顯不良的預(yù)后，可能因?yàn)槠浯蠖鄶?shù)為相對(duì)早期乳腺癌，腫瘤病灶較小，大多為T1、T2，而T4較少見，具有較低的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)內(nèi)分泌治療相對(duì)敏感，療效較好。而且2015年J Clin Oncol報(bào)道了加拿大Princess Margaret癌癥中心Fyles等對(duì)Toronto-British Columbia(TBC)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的亞組分析研究顯示[12]，在保乳治療后隨機(jī)分配到單純他莫西芬組或他莫西芬聯(lián)合放療組，兩組的10年總生存(OS)率均為84%，一些低風(fēng)險(xiǎn)Luminal A型乳腺癌患者從乳腺放療中獲益少于高危組，但本研究中，Luminal A型盡管在預(yù)后方面并未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，但局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均因放療延遲而出現(xiàn)不同程度的升高，無(wú)瘤生存率和總生存率出現(xiàn)不同程度的降低，這也提示放療的及時(shí)性在Luminal A型的乳腺癌患者中仍具有影響，盡早的完成放療可能對(duì)部分患者更有利。Luminal B型和HER2+型乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率因放療延遲而明顯增加，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，局部復(fù)發(fā)多以乳腺癌出現(xiàn)同側(cè)鎖骨上轉(zhuǎn)移居多，其次為胸壁及腋窩淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)，從腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮，腫瘤切除術(shù)后，殘留的腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間縮短，增殖比例增大，對(duì)化療藥物和放射線的敏感性增加[9]，不論是放療或化療在手術(shù)后都應(yīng)盡早進(jìn)行，超過一定的時(shí)間后，局部腫瘤細(xì)胞趨于穩(wěn)定，耐受性增強(qiáng)，使得放療未發(fā)揮最大作用，給局部留下了復(fù)發(fā)的隱患，同時(shí)Luminal B型及HER2+型均存在HER-2陽(yáng)性的基因表型，HER-2作為EGFR家族成員之一，與配體結(jié)合后發(fā)生磷酸化，進(jìn)而激活RAS通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，因此Luminal B型和HER2+型更需要治療的積極性和及時(shí)性，本研究顯示及時(shí)有效地放療對(duì)其局部控制不容忽視，同時(shí)也是遏制治療失敗，提高治療有效率的保證，此外也需考慮到HER2+型患者的高復(fù)發(fā)率可能與殘留腫瘤細(xì)胞的增殖及浸潤(rùn)能力相關(guān)。而Luminal B型中存在一種高表達(dá)Ki-67的亞型，Ki-67是一種核蛋白質(zhì)由MKI-67基因編碼，又稱之為MKI-67，在病理免疫組化中經(jīng)常用到，提示細(xì)胞的增殖活躍程度，與腫瘤的分化程度、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)，這也是導(dǎo)致其高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的原因之一[13]。就遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率來說，乳腺癌各分子亞型患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率因放療延遲而增加，但并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因?yàn)榛熆梢愿玫乜刂七h(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，Recht等[14]一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究顯示，先化療組和先放療組的局部復(fù)發(fā)率分別為14%和5%(P=0.07)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為20%和32%(P=0.05)，由此可知放療對(duì)局部的控制占優(yōu)勢(shì)，化療對(duì)遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移更具作用，而且近年研究也證明了放療的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，因此以上多方面的因素決定了放療延遲對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的影響。而本研究中各乳腺癌亞型的總生存率均未受到放療延遲的影響，乳腺癌患者的總生存及預(yù)后受到包括雌激素、孕激素、HER-2、組織分級(jí)、分期、治療反應(yīng)性、手術(shù)切緣等多方面的影響，并不能僅根據(jù)一種治療手段來預(yù)測(cè)。因此本研究通過Cox回歸分析得出，腫瘤大小、TNM、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分子亞型是影響患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

放療的最佳時(shí)間一直是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題。沒有證據(jù)表明推遲放療以行化療會(huì)減少乳腺癌患者的生存率。本研究也未能得出對(duì)總生存率的影響，然而延遲放療明顯增加了Luminal B型及HER2+型的局部復(fù)發(fā)率，明顯降低了Luminal B及三陰性型的無(wú)瘤生存率，從而降低了患者的生存質(zhì)量。因此通過本研究我們知道，乳腺癌的放射治療時(shí)機(jī)同樣重要，我們主張術(shù)后半年內(nèi)放療[15]，尤其針對(duì)LuminalB型、HER2+型及三陰性型，臨床中應(yīng)得到重視，本研究還存在一些不足，如手術(shù)放療時(shí)間的分割點(diǎn)并沒有進(jìn)行詳細(xì)的分層分析，只是根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)的引導(dǎo)而將180天作為時(shí)間節(jié)點(diǎn)[15]，因此在下一步將進(jìn)行時(shí)間間隔的具體分層來尋求更加準(zhǔn)確的時(shí)間以便指導(dǎo)預(yù)后。