真實(shí)世界研究中藥治療原發(fā)性高血壓對(duì)心腦血管事件的影響

潘玉穎 王慧霞 崔偉鋒 范軍銘

(1河南省中醫(yī)藥研究院臨床療效評(píng)價(jià)中心，河南 鄭州 450004；2河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校醫(yī)學(xué)系預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室)

高血壓與心血管病發(fā)病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)之間存在密切的因果關(guān)系〔1〕，預(yù)計(jì)到2025年，高血壓成年病例會(huì)增加約 60%，總計(jì)可達(dá)15.6億〔2〕，高血壓已成為全球公共健康的重要挑戰(zhàn)，高血壓的防治工作應(yīng)置于首位。中醫(yī)藥通過辨證論治、個(gè)體化治療在改善高血壓癥狀和防治靶器官損害方面獲得較好效果。降壓寶系列制劑為河南省中醫(yī)藥研究院院內(nèi)制劑，以往研究表明降壓寶系列方藥治療原發(fā)性高血壓效果顯著〔3～5〕。本研究將真實(shí)世界的臨床病案數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為中醫(yī)藥可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選擇在河南省高血壓中西醫(yī)結(jié)合診療中心就診的高血壓患者，符合①初診時(shí)屬于原發(fā)性高血壓1、2、3級(jí)者，病程在5年以上；②2000～2010 年初診至少服用過1次降壓寶系列中藥；③年齡40～75歲。排除初診時(shí)已發(fā)生過嚴(yán)重心腦血管事件者(腦出血、腦梗死、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛)、初診時(shí)伴惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病者和無法配合或不愿意接受調(diào)查者。

1.2研究方法 采用回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，系統(tǒng)抽樣結(jié)合分層抽樣的方法隨機(jī)抽取病例，每年 500 份，10 年共5 000份。該研究以查閱病案結(jié)合電話調(diào)查和現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查采集相關(guān)信息，采用調(diào)查員一對(duì)一問卷方式，調(diào)查內(nèi)容:個(gè)人情況、疾病情況、用藥情況、血壓控制情況、服降壓寶系列藥物的程度和時(shí)間、服用其他藥物情況及心腦血管事件發(fā)生情況和時(shí)間等。

1.3分組原則及依據(jù) 利用部分患者脫離中醫(yī)治療自然形成的隊(duì)列差，根據(jù)服用中藥暴露程度高低的不同比例劃分暴露，選擇上下10%，20%，30%，40%，50%將患者分為強(qiáng)暴露組和弱暴露組，分析確定最敏感比例作為暴露的劃分方法。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 EpiData3.1 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)雙錄入，采用 SAS9.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定性資料描述采用率或者構(gòu)成比，對(duì)暴露的效應(yīng)經(jīng)行統(tǒng)計(jì)分析，運(yùn)用 Logistic 回歸對(duì)處理效應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷計(jì)算檢驗(yàn)效能;以是否發(fā)生心腦血管事件(否=0，是=1)為因變量，同時(shí)以基線調(diào)查距離發(fā)病所經(jīng)歷的時(shí)間為因變量，以強(qiáng)弱暴露為自變量，應(yīng)用 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型和傾向評(píng)分法進(jìn)行分析。以上均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1高血壓人群心腦血管事件發(fā)生情況 根據(jù)本研究設(shè)計(jì)回顧5 000例病例，實(shí)際獲得電話調(diào)查4 785例，依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)要求，剔除初診有主要終點(diǎn)8例，最終統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)4 777例。各年度的主要終點(diǎn)事件(心腦血管死亡、心肌梗死、腦梗死、腦出血)發(fā)病情況見表1。

表1 各年份主要心腦血管事件發(fā)生情況〔n(%)〕

2.2累計(jì)服藥年度情況 累計(jì)服用降壓寶系列方藥情況按1～7年分布，可以看出累計(jì)服藥各年份人群分布不均，服藥1年的人數(shù)最多，其次是服藥2年和服藥7年，服藥人數(shù)未按照年度時(shí)間依次遞減，見表2。

表2 累計(jì)服用降壓寶系列中藥年度情況〔n(%)〕

2.3根據(jù)服藥累積時(shí)間不同節(jié)點(diǎn)劃分暴露分析 分別設(shè)最低暴露組和最高暴露組比例分別10%，20%，30%，40%，50%，以電話調(diào)查病例為例，對(duì)主要心血管事件(心腦血管死亡、心肌梗死、腦梗死、腦出血)用Logistic直接進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷計(jì)算檢驗(yàn)效能。結(jié)果顯示：根據(jù)服用中藥暴露程度的上20%和下20%劃分暴露時(shí)估計(jì)處理效應(yīng)的敏感度最高。提示：根據(jù)服用中藥暴露程度的上20%和下20%劃分暴露為最優(yōu)比例。見表3。

表3 服藥暴露高低不同比例劃分暴露敏感度比較〔n(%)〕

2.4療效評(píng)價(jià)分析 臨床研究可根據(jù)病例資料隨訪時(shí)間和暴露與處理效應(yīng)關(guān)系的實(shí)際情況選擇多個(gè)節(jié)點(diǎn)分析和比例劃分暴露，最終分析確定暴露劃分方法。本研究以服用中藥暴露程度高低的上20%和下20%劃分暴露為最優(yōu)比例，對(duì)服藥時(shí)間與主要終點(diǎn)事件(心血管死亡、心肌梗死、腦梗死、腦出血)影響情況進(jìn)行分析，考慮觀察時(shí)間分別采用未調(diào)整Cox、傾向評(píng)分各種方法分析。結(jié)果顯示：弱暴露組易發(fā)生主要結(jié)局事件危害比(HR)=1.42，需治療人數(shù)(NNT)=14.91，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.00<0.05)。傾向評(píng)分各種方法與Cox直接分析結(jié)果一致，主要終點(diǎn)各事件HR>1，見表4，提示服用中藥可以降低高血壓患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn),每治療18例可使1例獲益。

表4 中藥對(duì)高血壓患者主要終點(diǎn)事件影響〔n(%)〕

3 討 論

所謂真實(shí)世界研究(RWS/RWR)〔6,7〕是指必須圍繞相關(guān)科學(xué)問題，基于來自真實(shí)醫(yī)療環(huán)境，反映實(shí)際診療過程和真實(shí)條件下的患者狀況的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合研究。中醫(yī)辨證論治所強(qiáng)調(diào)的個(gè)體差異性和不可重復(fù)性限制了中醫(yī)藥干預(yù)在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)中的數(shù)據(jù)獲得，一些RCT得出的結(jié)論尚缺乏實(shí)際應(yīng)用價(jià)值〔8〕。而RWS 則以患者為中心，以患者的實(shí)際情況和意愿為基礎(chǔ)，非隨機(jī)地選擇治療措施，開展長(zhǎng)期評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)上重視具有重要臨床意義的終點(diǎn)指標(biāo)及與患者生活狀態(tài)密切相關(guān)的指標(biāo)如發(fā)病率、死亡率、傷殘程度、生活質(zhì)量，正與中醫(yī)的“辨證論治”、“整體觀念”相契合。RWS 是現(xiàn)代中醫(yī)藥臨床研究的熱點(diǎn)和前沿，能夠體現(xiàn)中醫(yī)診療特色，又能保證中醫(yī)藥科研的科學(xué)性，但目前國(guó)內(nèi)類似研究較少。

本研究在真實(shí)世界條件下，回顧性研究河南省高血壓中西醫(yī)結(jié)合診療中心10年間服用降壓寶系列方藥人群心腦血管事件發(fā)生情況，采用CPOE模式〔9〕按照患者接受中醫(yī)治療的暴露程度不同進(jìn)行隊(duì)列劃分，對(duì)臨床病案數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，取得了中醫(yī)藥有降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的作用循證依據(jù)，采用 Cox 回歸方法分析和傾向評(píng)分多種方法解決了非隨機(jī)研究的混雜因素處理的關(guān)鍵技術(shù)，增加了真實(shí)世界研究中中醫(yī)藥防治高血壓保護(hù)靶器官的臨床研究證據(jù)論證強(qiáng)度。中藥治療高血壓不僅可以降低血壓、緩解癥狀，還具有調(diào)節(jié)血脂，保護(hù)心、腦、腎等重要器官的作用。但是高血壓患者一般首選西藥治療，以中藥為輔助，很難在隨機(jī)對(duì)照條件下評(píng)價(jià)中藥對(duì)高血壓患者的療效。中藥降壓寶系河南省中醫(yī)藥研究院院內(nèi)制劑，在臨床運(yùn)用 20 余年效果確切〔10,11〕，采用的隊(duì)列研究在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)體系中研究結(jié)果僅次于RCT〔12〕也是RWS中常用的方法。

綜上，降壓寶系列方藥治療原發(fā)性高血壓預(yù)防心腦血管風(fēng)險(xiǎn)方面有明顯的優(yōu)勢(shì)，采用中醫(yī)辨證論治高血壓對(duì)其預(yù)后作用是積極肯定的。