心房顫動患者血漿高密度脂蛋白膽固醇水平變化的臨床研究

馬樂樂，黎明江

(武漢大學人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

心房顫動(Atrial fibrillation，AF)是臨床常見的心律失常之一，不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，而且還易發(fā)生血栓栓塞事件，對患者的生命安全構(gòu)成了威脅。已有研究證實高脂血癥是冠心病的最重要的危險因素之一，然而血脂水平與房顫的關(guān)系鮮有報道，Annoura等[1]首先發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白膽固醇降低會導致房顫的發(fā)生。故本研究觀察135例房顫患者的高密度脂蛋白膽固醇(HLD-C)血漿水平的變化，以探討高密度脂蛋白膽固醇在心房顫動發(fā)生中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月至2010年1月在我院心內(nèi)科住院的135例心房顫動患者作為研究對象，其中男70例，女65例；平均(59.5±11.0)歲。房顫的命名和分類方法符合2006年ACC/AHC/ESC制定的標準。排除：①有嚴重肝腎功能不全。②有明顯心力衰竭者。③有慢性阻塞性肺疾病、甲狀腺疾病或腫瘤病史，有急性心梗、預激綜合征、妊娠期及心肌病。④近期(2個月內(nèi))有外傷、腦出血、手術(shù)史等。并選擇同期健康對照組30例，其中男14例，女16例，平均(42.1±14.8)歲。繼按房顫的臨床類型分為陣發(fā)性房顫組(n=63)，非陣發(fā)性房顫組(n=72)，對照組(n=30)，共3組。

1.2 方法 所有入選者入院后常規(guī)測量身高、體重、血壓、心率等；并于次日清晨空腹狀態(tài)下抽取靜脈血，采用全自動生化分析儀測定HDL-C，并用美國GE公司Vivid7超聲診斷儀，測量左心房內(nèi)徑(LAD)、左室射血分數(shù)(LVEF)等。

1.3 統(tǒng)計學分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，對結(jié)果進行t檢驗和方差分析，HDL-C和LAD的關(guān)系采用相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 各組患者血漿HDL-C水平的比較 陣發(fā)性房顫組、非陣發(fā)性房顫組和對照組的患者血漿HDL-C水平分別為(0.93±0.11)mmol/L、(0.58±0.18)mmol/L和(1.34±0.14)mmol/L，可見陣發(fā)性房顫組、非陣發(fā)房顫組HDL-C水平明顯低于對照組(P＜0.01)，非陣發(fā)性房顫組HDL-C水平亦明顯低于陣發(fā)性房顫組(P＜0.01)。

2.2 非陣發(fā)性房顫組患者不同LAD亞組的血漿HDL-C水平的比較 非陣發(fā)性房顫組LAD＞35 mm亞組患者的血漿HDL-C水平為(0.56±0.09)mmol/L，明顯低于LAD≤35 mm亞組的(0.70±0.08)mmol/L(P＜0.01)。

2.3 HDL-C與LAD的相關(guān)性 將所有房顫患者血漿HDL-C與LAD進行直線相關(guān)分析，結(jié)果提示血漿HDL-C水平與LAD大小成負相關(guān)(r=-0.79，P＜0.01，直線回歸方程Y=-0.02X+1.16)。

3 討論

隨著年齡的增加房顫發(fā)病率不斷攀升，臨床治療難以長久維持竇律，又易復發(fā)，故弄清楚房顫的發(fā)生機制是徹底治愈房顫的關(guān)鍵所在。然房顫的發(fā)生機制相當復雜，到目前為止仍未完全闡明，而已比較公認的房顫發(fā)生機制主要包括：(1)觸發(fā)機制(肺動脈肌袖附近心肌自律性增高)；(2)折返機制(經(jīng)環(huán)肺靜脈環(huán)形成折返徑路)[2]?；谝陨蠙C制房顫的經(jīng)導管射頻消融治療得以在臨床廣泛開展。近些年來，經(jīng)過不懈努力人們對于房顫的發(fā)病機制又有了進一步的認識，那就是心房顫動的本身可能就是炎癥反應，此觀點已成為日前的研究熱點。Bruins等[3]首先提出房顫是一種炎癥反應，他回歸分析了19例接受冠狀動脈搭橋術(shù)(CABG)的患者，發(fā)現(xiàn)房顫的發(fā)病高峰為術(shù)后2～3 d，而這段時期正是炎癥反應的高峰期。

有研究表明[4-5]高敏C反應蛋白可能和房顫有密切的關(guān)系。高敏C反應蛋白是由人體肝臟合成的一種反應敏感的急時相反應蛋白即炎癥因子，反映炎癥的靈敏度很高，Acevedo等[6]研究了130例新近診斷的非瓣膜病性房顫患者，并發(fā)現(xiàn)其基礎(chǔ)高敏C反應蛋白水平要高于對照組即竇性心律者。Watenabe等[7]發(fā)現(xiàn)房顫持續(xù)時間與高敏C反應蛋白水平及心房內(nèi)徑有關(guān)。Verheule等[8]對19只二尖瓣返流犬及13只健康犬行心房起搏術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中10只存在返流的犬出現(xiàn)了房顫，而13只健康犬均未出現(xiàn)；對出現(xiàn)房顫的犬進行心房肌活檢發(fā)現(xiàn)有炎癥細胞浸潤，而對照組正常。Kamiyama[9]比較了5只房顫兔子與健康兔子，發(fā)現(xiàn)房顫兔子左房內(nèi)皮細胞ICAM-1(細胞間粘附分子)及P選擇素染色陽性，并發(fā)生了明顯白細胞聚集現(xiàn)象。以上的臨床報道以及基礎(chǔ)研究都說明了炎癥與心房顫動的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。其可能的機制即當心房肌組織發(fā)生炎癥反應時，局部心房組織產(chǎn)生炎癥因子并結(jié)合補體遂即激活補體系統(tǒng)，并使局部炎癥反應放大，最終導致心肌細胞的變性、壞死、凋亡、纖維化及瘢痕形成，這一系列的變化使得心肌細胞的電生理發(fā)生改變，并導致心房肌的不均一性和各向異性增加及傳導速度減緩，促成局部微折返的形成，最終引起房顫的發(fā)生。另外，房顫患者炎癥可致氧化應激，損傷線粒體DNA，導致線粒體功能喪失，終可引起心房結(jié)構(gòu)重塑并使得房顫得以持續(xù)。

HDL-C主要是肝臟合成的，由50%的蛋白、30%的磷脂、25%的膽固醇(其中70%為膽固醇酯)、5%的甘油三酯組成。HDL-C是顆粒大小、組成及功能極不均一的一組脂蛋白，正常情況下HDL-C具有多種生理功能，包括：介導逆膽固醇轉(zhuǎn)運、抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗氧化、抗血栓、改善內(nèi)皮細胞功能失調(diào)等。高密度脂蛋白已被公認為人體內(nèi)重要的心血管保護因子，皆因其可以抑制LDL-C的氧化，保護血管內(nèi)皮完整；抑制炎癥因子的釋放，抗心臟重塑；故而血漿高密度脂蛋白膽固醇水平降低可能將會增加心血管事件的發(fā)生率，但僅證實了HDL-C水平降低是冠心病發(fā)生的獨立危險因素，不過Annoura等[1]卻發(fā)現(xiàn)HDL-C水平降低會亦增加心房易損并導致房顫的發(fā)生和持續(xù)。

本研究結(jié)果顯示：陣發(fā)性房顫組、非陣發(fā)性房顫組HDL-C水平明顯低于對照組(P＜0.01)，非陣發(fā)性房顫組HDL-C水平亦明顯低于陣發(fā)性房顫組(P＜0.01)。而非陣發(fā)性房顫組中LAD＞35 mm亞組患者的血漿HDL-C水平明顯低于LAD≤35 mm亞組(P＜0.01)。且HDL-C濃度與LAD大小成負相關(guān)(r=-0.79，P＜0.01)，結(jié)果與Annoura等[1]的報道一致。其可能的解釋是HDL-C水平降低使膽固醇逆轉(zhuǎn)運過程受損，同時抗炎、抗脂質(zhì)氧化修飾、改善血管內(nèi)皮功能、防止血栓形成等保護作用亦受到抑制[10-11]。HDL-C作為人體內(nèi)最重要的抗炎及抗氧化的物質(zhì)之一，一旦其水平降低必然會使得其自身抗炎及抗氧化作用減弱從而會易化炎癥的發(fā)生，而炎癥的發(fā)生本身反過來又可促使脂質(zhì)的沉積或代謝的異常，大量抑制脂蛋白酯酶活性，從而使HDL-C水平進一步降低[12]。最終正如本研究結(jié)果所示：HDL-C水平越低，左房內(nèi)徑就越大，如此形成惡性循環(huán)，導致房顫遷延不愈。故而HDL-C水平高低有望成為預測房顫發(fā)生以及房顫嚴重程度的危險因子。應早期對HDL-C水平進行監(jiān)測并干預，以期提高房顫患者的轉(zhuǎn)歸。目前臨床上他汀類藥物的廣泛應用已明顯降低了房顫的發(fā)生率和房顫患者的復發(fā)率，其可能的機制[13]：即通過升高HDL-C的水平；增強其抗炎抗氧化的效能從而抑制炎癥因子的釋放；并改善血管內(nèi)皮；逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)等。Jialal等[14]就報道了口服10 mg阿托伐他汀能使C-反應蛋白(CRP)下降28%，而van Wissen等[15]同樣報道了80 mg阿托伐他汀能降低CRP水平達45%?？梢娚哐獫{HDL-C的水平可以在一定程度上控制炎癥的發(fā)生，盡而減少房顫復發(fā)。

綜上所述，HDL-C水平降低與房顫的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，早期檢測血漿HDL-C水平對于房顫的預防至關(guān)重要。而升高血漿HDL-C的水平抑制炎癥反應最終控制房顫發(fā)作亦是關(guān)鍵所在，然而本研究的樣本量較小，尚需通過擴大樣本量并進行更深入細致的研究，以期為早期篩查房顫的高?；颊咛峁┮罁?jù)，最終為降低房顫的發(fā)生率及阻斷房顫的發(fā)展提供更為可行性的方案。

[1]Annoura M,Ogawa M,Kumagai K,et al.Cholesterol paradox in patients with paroxysmal atrial fibrillation[J].Cardiology,1999,92：21-27.

[2]Engelmann MD,Svendsen JH.Inflammation in the genesis and per-petuation of atrial fibrillation[J].European Heart Journal,2005,26：2083-2092.

[3]Bruins P,Velthuis H,Yazdanbakhsh AP,et al.Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery：postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia[J].Circulation,1997,96：3542-3548.

[4]Marin F,Corral J,Roldan V,et al.Factor XIII Val34Leu polymorphism modulates the proothrombotic and inflammatory state associated with atrial fibrillation[J].J Mol Cell Cardio,2004,37(3)：699-704.

[5]TveitA,Seljeflot I,Grundvoid I,et al.Effect of candesartanand various inflammatory markers on maintenance of sinus rhythm after electrical cardioversion for atrial fibrillation[J].Am J Cardiol,2007,99(11)：1544-1548.

[6]Acevedo M,Cohalan RL,Perez L,et al.C-reactive protein in at-rial fibrillation：evidence for the presence of inflammation in the genesis and perpetuation of the arrhythmis[J].Am Coll Cardiol,2003,41：1089.

[7]Watanabe T,Takeisbi Y,Hlrono O,et al.C-reactive protein elevation predicts the occurrence of atrial structural remodeling in patients with paroxysmal atrial fibrillation[J].Heart Vessels,2005,20(2)：45-49.

[8]Verheule S,Wilson E,Everett IV,et al.Alterations in atrial electrophysiology and tissue structure in a canine model of chronic atrial dilatation due to mitral regurgitation[J].Circulation,2003,107：2615-2622.

[9]Kamiyama N.Expression of cell adhesion molecules and the appearance of adherent leukocytes on the left atrial endothelium with atrial fibrilla-tion：rabbit experimental model[J].Jpn Circ J,1998,62：837-843.

[10]Oda MN,Bielicki JK,Ho TT,et al.Paraoxonase 1 overexpression in mice and its effect on high-density lipopmteins[J].Bioche Biophys Reseommun,2002,290(3)：921-927.

[11]Ren S,Shen GX.Impact of antioxidants and HDL onglycated LDL-induced generation of fibrinolytic regulators from vascular endote-liall cells[J].Aterioseler Thromb Vase Biol,2000,20：1688-1693.

[12]Ansell BJ,Watson KE,Weiss RE,et a1.hs-CRP and HDL effects of statins trial(CHEST);Rapid effect of statin therapy on c-reactive protein and high-density lipoprotein levels：A clinical investigation[J].Heart Dis,2003,5(1)：2-7.

[13]Kostapanos M,Liberopoulos E,Goudevenos J,et al.Do statins have anantiarrhythmic activity?[J].Cardiovascular Research,2007,75：10-20.

[14]Jialal I,Stein D,Balis D,et al.Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels[J].Circulation,2001,103：1933-1935.

[15]van Wissen S,Trip MD,Smilde TJ,et al.Differential hs-CRP reduction in patients with familial hypercholes-terolemia treated with aggressive or conventional statin therapy[J].Atherosclerosis,2002,165：361-366.