達(dá)比加群酯對(duì)腦梗塞合并心房顫動(dòng)患者再發(fā)腦梗塞的預(yù)防療效觀察及其對(duì)相關(guān)血清因子的影響分析

宋璞 張青山 孫慧勤

(徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221000)

腦梗塞是因腦部血液供應(yīng)障礙、缺氧、缺血等產(chǎn)生的局部腦組織缺血性壞死或軟化，其發(fā)生與心房顫動(dòng)、高血壓、各種動(dòng)脈炎等疾病有著密切的關(guān)系[1]，其中腦梗塞合并心房顫動(dòng)發(fā)生率約占總發(fā)生率的15%-30%[2-3]?？鼓委熓悄壳邦A(yù)防腦梗塞合并心房顫動(dòng)再發(fā)腦梗塞的主要方法，其中華法林是常用藥物，但其具有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，且多種食物和藥物均將影響血藥濃度。而達(dá)比加群酯是一種非肽類直接凝血酶原抑制劑，具有較好的治療效果[4]。本研究對(duì)我院腦梗塞合并心房顫動(dòng)患者展開(kāi)研究，探討采用達(dá)比加群酯治療的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2016年7月至2018年6月腦梗塞合并心房顫動(dòng)患者90例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各45例。對(duì)照組男24例，女21例；年齡59～82歲，平均(72.67±6.26)歲；持續(xù)性心房顫動(dòng)41例，陣發(fā)性心房顫動(dòng)4例；糖尿病16例，高血壓24例，冠心病15例。觀察組男25例，女20例；年齡59～84歲，平均(72.69±6.27)歲；持續(xù)性心房顫動(dòng)42例，陣發(fā)性心房顫動(dòng)3例；糖尿病16例，高血壓23例，冠心病16例。兩組一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可對(duì)比性。本研究方案已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)腦血管病防治指南》[5]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，病情穩(wěn)定；(2)經(jīng)24h動(dòng)態(tài)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)有心房顫動(dòng)，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：心臟瓣膜?。幌瘽兓蛳莱鲅?；凝血功能障礙；嚴(yán)重肝腎功能不全；惡性腫瘤；不耐受本試驗(yàn)藥物。

1.2方法 入院后所有患者均接受脫水降顱壓、改善腦缺血等常規(guī)治療，并使用依達(dá)拉奉、尼莫地平、維生素E自由基清除劑及腦細(xì)胞保護(hù)藥治療。對(duì)照組采用華法林(上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022123)治療，口服華法林起始劑量為2.5 mg/次，1次/d，治療3～5d對(duì)INR值進(jìn)行復(fù)查，并根據(jù)結(jié)果調(diào)整使用劑量，直至維持在2.0～3.0范圍內(nèi)。觀察組采用達(dá)比加群酯(德國(guó)Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注冊(cè)證號(hào)H20130165)治療，口服達(dá)比加群酯110 mg/次，2次/d。兩組均于治療3個(gè)月時(shí)評(píng)估治療效果。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo) 凝血功能指標(biāo)：分別于治療前及治療3個(gè)月結(jié)束時(shí)采集患者空腹肘靜脈血3～4 mL，放于抗凝管中，離心處理(1 500 r/min)10 min后，采用法國(guó)STA-Compact全自動(dòng)血凝分析儀及配套的凝血試劑測(cè)定國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)及凝血酶原時(shí)間(PT)水平。血清炎癥因子：采集治療前及治療3個(gè)月時(shí)患者空腹肘靜脈血3 mL，離心處理(3 000 r/min)10 min后，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑盒由上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司提供。NIHSS評(píng)分：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表[6](NIHSS)評(píng)分評(píng)估治療前及治療3個(gè)月結(jié)束時(shí)兩組神經(jīng)功能缺損情況。統(tǒng)計(jì)治療3個(gè)月內(nèi)兩組腦梗塞再發(fā)情況。

2 結(jié) 果

2.1凝血功能指標(biāo) 與對(duì)照組治療后對(duì)比，觀察組INR值、TT、APTT及PT均較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組凝血功能指標(biāo)比較

注：與同組治療前對(duì)比，*P<0.05。

2.2炎癥因子水平 相較于對(duì)照組，觀察組治療后血清IL-6、TNF-α水平均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后炎癥因子水平對(duì)比

注：與同組治療前對(duì)比，*P<0.05

2.3NIHSS評(píng)分 對(duì)照組NIHSS評(píng)分治療前(21.78±7.23)分，治療后(12.38±4.52)分；觀察組NIHSS評(píng)分治療前(21.82±7.29)分，治療后(9.21±3.23)分。兩組NIHSS評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4腦梗塞再發(fā) 觀察組腦梗塞再發(fā)發(fā)生率2.22%(1/45)略低于對(duì)照組11.11%(5/45)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.607，P=0.091)。

3 討 論

心房顫動(dòng)是一種常見(jiàn)的心律失常，亦是心源性腦梗塞發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而心房顫動(dòng)引起的腦梗塞預(yù)后最差，具有較高的病死率、復(fù)發(fā)率及出血性轉(zhuǎn)化率。抗凝治療是目前治療該病的常見(jiàn)預(yù)防性措施，具有較好的安全性和有效性[7]。華法林是以往抗凝治療中的常用藥物，屬于維生素K拮抗劑，可通過(guò)對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白S和C的抑制作用充分發(fā)揮抗凝血活性，但該藥物治療過(guò)程中需頻繁檢查凝血功能，且治療窗窄、易受多種食物和藥物影響及停藥后藥物維持時(shí)間較長(zhǎng)等，影響患者治療依從性，降低臨床治療效果[8]。

腦梗塞合并心房顫動(dòng)發(fā)生、發(fā)展中腦動(dòng)脈粥樣硬化有著重要的作用，且隨著機(jī)體內(nèi)血脂水平的不斷升高將明顯增加動(dòng)脈粥樣硬化形成速度，影響紅細(xì)胞的變形能力，促使血小板和紅細(xì)胞的聚集性增加，增加血液黏度，影響機(jī)體凝血功能[9]。本研究中，觀察組治療后INR值、TT、APTT及PT均長(zhǎng)于對(duì)照組，表明達(dá)比加群酯治療可有效改善患者凝血功能，改善病情。分析其原因?yàn)檫_(dá)比加群酯為達(dá)比加群前體，屬于直接凝血酶抑制劑，在肝臟脂酶和血漿的水解作用下形成達(dá)比加群，可與凝血酶和纖維蛋白的結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，有效抑制纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，發(fā)揮對(duì)凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟的抑制作用，進(jìn)而有效改善患者凝血功能，減少血栓形成[10]。本研究中，觀察組治療后血清IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組，且NIHSS評(píng)分較低，腦梗塞再發(fā)率略低，表明達(dá)比加群酯治療可有效降低血清炎癥水平，改善神經(jīng)功能，預(yù)防腦梗塞再發(fā)。達(dá)比加群酯抗凝作用具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性、可預(yù)測(cè)定及有效性，且與藥物相互作用發(fā)生的可能性，可有效減緩腦動(dòng)脈粥硬化形成，有效降低病情嚴(yán)重程度，導(dǎo)致血清IL-6、TNF-α水平降低，減輕神經(jīng)功能損傷，預(yù)防腦梗塞復(fù)發(fā)。同時(shí)達(dá)比加群酯治療對(duì)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝無(wú)依賴作用，口服后可被快速吸收，且用藥后1 h起效，生物利用度為3%～7%，大部分藥物經(jīng)腎臟排泄，安全性高[12]。