血氨水平與肝性腦病的相關(guān)性研究進(jìn)展

程媛 甘大楠 葉永安

肝性腦病(HE)是肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一，它是患者認(rèn)知功能不斷惡化的結(jié)果，根據(jù)其認(rèn)知損害程度可分為輕微型肝性腦病(MHE)和顯性肝性腦病(OHE)。HE發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚未完全闡明，氨中毒學(xué)說在HE發(fā)病機(jī)制中處于核心地位，有研究表明，血氨水平與肝硬化患者肝功能分級(jí)、HE的認(rèn)知損害程度存在著一定的相關(guān)性，血氨濃度增加是預(yù)測(cè)發(fā)生HE的重要指標(biāo)[1]。臨床研究數(shù)據(jù)表明，高氨血癥與HE發(fā)生的相關(guān)系數(shù)為0.6[2]，高氨血癥并不一定能引起HE，而發(fā)生HE也并不一定血氨升高，其部分原因可能為氨生理學(xué)是動(dòng)態(tài)的，血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)之間氨濃度存在差異。血氨水平升高是HE特征性檢測(cè)指標(biāo)，其動(dòng)態(tài)水平監(jiān)測(cè)對(duì)于HE患者有著重要意義，但同時(shí)多種因素的綜合作用影響血氨水平，臨床中血氨水平的檢查與評(píng)估常常滯后于HE的發(fā)生與發(fā)展[3]，血氨水平與HE存在什么樣的相關(guān)性，與其他實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)存在什么樣的聯(lián)系，都值得進(jìn)一步探究。

一、血氨水平與HE相關(guān)性

(一)血氨生成及代謝 體循環(huán)血氨穩(wěn)態(tài)的決定因素主要與尿素、氨氣、谷氨酰胺和丙氨酸四種主要物質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)，其物質(zhì)代謝過程中聯(lián)系最密切的器官分別為胃腸道、肝臟、腎臟、大腦以及肌肉[4](見圖1)。

(二)發(fā)生HE，血氨未升高或未明顯升高 首先在臨床觀察中，多數(shù)急性HE患者往往血氨尚未明顯升高即已深度昏迷，常伴有嚴(yán)重的肝功能減退，甚至急性肝功能衰竭，而慢性HE患者血氨多明顯升高。

在部分認(rèn)知功能嚴(yán)重受損的HE患者中無明顯高氨血癥，但腸道菌群失調(diào)所致的炎癥在HE中發(fā)揮了作用，炎癥因子水平顯著升高，包括IL-10、IL-6、IL-2 和TNF-α，炎癥能協(xié)同氨加重大腦認(rèn)知功能受損[5-6]，促炎因子主要是通過導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫從而誘發(fā)昏迷，炎癥的存在會(huì)加重HE認(rèn)知功能的受損，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室研究表明，抗炎治療降低炎癥因子水平后的確能夠降低小鼠門靜脈的壓力、改善認(rèn)知功能[7-8]。

氨中毒并不是HE發(fā)生的唯一因素，同時(shí)還有γ-氨基丁酸及苯二氮卓起協(xié)同作用，內(nèi)源性阿片受體增加，氨基酸失衡，可伴有其他(錳、硫醇、短鏈脂肪酸等)沉積，所以即使血氨尚未升高，也不能完全否認(rèn)HE的發(fā)生，但不可否認(rèn)氨中毒是HE發(fā)病最重要的因素。

(三)肝外因素血氨升高 肝功能不全患者檢測(cè)動(dòng)脈亦或靜脈血氨一直存在爭(zhēng)議，腦中代謝的氨主要來自動(dòng)脈血，動(dòng)脈血氨分布均勻準(zhǔn)確，數(shù)值較靜脈血氨精準(zhǔn)，但操作風(fēng)險(xiǎn)較大，尤其是肝硬化凝血功能障礙患者進(jìn)行動(dòng)脈穿刺存在出血風(fēng)險(xiǎn)，靜脈血氨簡(jiǎn)單易行，然而靜脈血氨水平受多器官的影響，可能會(huì)導(dǎo)致假性靜脈血氨升高或者降低。

圖1 人體器官產(chǎn)生及代謝氨的過程

1.器官因素

胃腸道：近年來有研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道微生物在導(dǎo)致HE發(fā)生的高血氨中扮演重要角色，在肝功能逐步減退的狀態(tài)下，血流動(dòng)力學(xué)改變，回流壓力增大，腸道充血水腫導(dǎo)致黏膜屏障破壞、腸道菌群失調(diào)，腸道產(chǎn)尿素酶微生物增加，催化尿素分解，原位產(chǎn)氨增加[9]，即產(chǎn)氨菌增多，產(chǎn)酸菌減少是高血氨主要原因之一，值得注意的是，合并HE的肝硬化患者中幽門螺旋桿菌(Hp)的陽性率明顯高于未合并HE的肝硬化患者，提示HP感染與肝硬化患者HE的發(fā)生相關(guān)[10],保持大便通暢、酸化腸道是肝硬化患者預(yù)防體循環(huán)內(nèi)血氨增加最基本的方法之一。

肌肉：在65%～90%的終末期肝病患者中，肌肉耗竭或肌肉減少癥是營養(yǎng)不良的主要形式，營養(yǎng)不良是導(dǎo)致肌肉分解代謝的根本誘發(fā)因素。肌肉可存儲(chǔ)谷氨酰胺合成酶，從而在肝功能減退的情況下，在氨解毒過程中發(fā)揮重要代償作用。肝臟疾病患者若膳食不合理，無法滿足肝臟疾病患者高代謝的需求，肌肉損耗加劇，進(jìn)一步降低機(jī)體清除血氨的能力，合并肌肉減少癥的肝硬化患者有更高的HE風(fēng)險(xiǎn)，繼而高氨血癥和HE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加[11]，不過當(dāng)前臨床缺乏評(píng)估改善肌肉質(zhì)量對(duì)于清除血氨和HE防治獲益的相關(guān)研究。

腎臟：肝腎綜合征是終末期肝硬化和晚期肝衰竭的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，尿素的排出量會(huì)由于腎功能不全、腎小球?yàn)V過率降低而在患者體內(nèi)蓄積，進(jìn)入腸道后再次由尿素酶水解釋放NH3入血[12]；同時(shí)隨著患者肝功能不斷惡化，門靜脈壓力不斷升高，腎臟分泌的內(nèi)皮素-1不斷增加，這造成了腎臟有效血流的明顯減少，形成相互影響的惡性循環(huán)[13]。

肝臟：高氨血癥的患者可以為不明原因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙患者，肝功能正常。其中尿素酶缺乏癥是近年來值得注意的疾病，由于尿素酶缺乏，導(dǎo)致尿素循環(huán)障礙，肝臟內(nèi)的NH3不能有效地轉(zhuǎn)化為尿素，導(dǎo)致系統(tǒng)循環(huán)內(nèi)NH3蓄積，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂[14]。

2.實(shí)驗(yàn)室因素

血氨檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室過程也需要格外注意，紅細(xì)胞內(nèi)血氨濃度是血漿中血氨濃度的23倍，標(biāo)本一旦發(fā)生溶血，其檢測(cè)結(jié)果就會(huì)升高，故應(yīng)避免發(fā)生溶血；血中膽紅素大量存在時(shí)則影響谷氨酸脫氫酶法中的氧化反應(yīng)，對(duì)血氨檢測(cè)造成干擾，研究發(fā)現(xiàn)，總膽紅素>85.0 μmol /L的標(biāo)本血氨檢測(cè)結(jié)果受總膽紅素的干擾影響大[15]；同時(shí)脂血對(duì)光線有一定的散射作用，對(duì)吸光度產(chǎn)生正干擾，影響谷氨酸脫氫酶法檢測(cè)血氨，應(yīng)在檢測(cè)前進(jìn)行離心處理。 抽取靜脈血氨樣本的時(shí)候，盡量減少手臂的活動(dòng)，縮短靜脈血液瘀滯的時(shí)間，應(yīng)室溫下采靜脈血后立即送檢，30 min內(nèi)完成測(cè)定，或離心后4 ℃冷藏，2 h內(nèi)完成檢測(cè)，否則血氨易假陽性升高[16]。

3.誘發(fā)因素

肝功能減退到一定程度，肝硬化患者容易發(fā)生酸堿離子失衡，胃腸道或泌尿系感染，消化道出血等并發(fā)癥，同時(shí)若攝入過多氨基酸含量高的食物、服用影響神志意識(shí)的藥物(丙戊酸鈉等)，均可導(dǎo)致靜脈血氨一過性升高。近期研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)可能導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)，從而增加肝硬化患者發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)隨用藥量和療程增加而增加[17]， HE與睡眠結(jié)構(gòu)質(zhì)量相互產(chǎn)生影響，乳果糖、門冬氨酸鳥氨酸等藥物治療可以改善HE患者睡眠質(zhì)量，睡眠質(zhì)量是否與血氨升高有著直接的聯(lián)系有待臨床進(jìn)一步研究[18]。

大量臨床實(shí)踐證明，靜脈血氨水平和HE分級(jí)正性相關(guān)程度與動(dòng)脈血氨類似，但仍有研究顯示，動(dòng)脈血氨升高的Ⅰ級(jí)HE患者中約有1/3靜脈血氨正常，最終動(dòng)脈血氨仍需要經(jīng)過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),在透過血腦屏障過程中，動(dòng)脈血氨濃度與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的血氨濃度會(huì)有一定的差異，這種差異可用間隔間pH差異及存在活性膜載體解釋，即使進(jìn)行動(dòng)脈血氨水平檢測(cè)，也仍然與腦內(nèi)血氨濃度存在一定的差異性，無論是靜脈血氨水平還是動(dòng)脈血氨水平均不能直接判定患者是否為HE，故臨床上仍舊使用靜脈血氨進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)。

二、靜脈血氨與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)：

臨床評(píng)估中血氨升高需要重復(fù)進(jìn)行檢測(cè)，但最重要的原因是肝臟門靜脈血流的分流，其導(dǎo)致胃腸道內(nèi)產(chǎn)生的NH3未經(jīng)過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，血氨的增長(zhǎng)必定與肝功能減退、門體靜脈分流程度相關(guān)，但沒有測(cè)量方式可以直接闡述門體分流與動(dòng)脈血氨的相關(guān)性，因此增加HE診斷的特異性，需要采用聯(lián)合方法排除一部分使血氨升高的肝外因素。近5年相關(guān)研究表明，白蛋白-膽紅素指數(shù)(ALBI)已初步用于肝癌患者肝臟損害程度的評(píng)估，并且可以用于肝硬化患者的預(yù)后評(píng)估[19-20]。侯玉麗等[21-22]研究顯示ALBI與靜脈血氨聯(lián)合檢測(cè)HE時(shí)，ROC曲線下面積為0.911，診斷HE的敏感度為93.9%，特異度為93.2%，與此同時(shí)該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)驗(yàn)證APRI與靜脈血氨聯(lián)合檢測(cè)，敏感度為91.8%，特異度為96.9%，提高了HE診斷率；龍莉等[23]研究表明，HE靜脈血氨水平與血清AFP水平及門靜脈直徑寬度有相關(guān)性，非肝癌HE的血氨水平與AFP水平呈負(fù)相關(guān)(t=2.01,P<0.05)，與門靜脈直徑寬度呈正相關(guān)(t=5.5208,P<0.05)，血氨水平可以作為判斷HE患者預(yù)后的有效指標(biāo)之一；張厚亮等[24]發(fā)現(xiàn)，肝硬化HE組血氨與血清白細(xì)胞介素-6含量水平之間呈正相關(guān)(r=0.54，P<0.05)，而肝硬化非MHE組組血氨水平與血清白細(xì)胞介素-6含量不具有相關(guān)性(r=0.21，P>0.05)，再次驗(yàn)證了炎癥能協(xié)同氨加重大腦認(rèn)知功能受損；鄭強(qiáng)等[25]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，血清游離色氨酸(FT)和總色氨酸(TT)、血氨水平三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)急性HE的AUC(0.971) 高于血氨(0.721)、FT (0.858)、TT (0.858)，血氨與HE存在一定的相關(guān)性。

三、小結(jié)

HE當(dāng)前并沒有明確統(tǒng)一的發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案，血氨作為HE的特征性客觀檢測(cè)指標(biāo)，存在檢測(cè)手段、檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)值、試劑盒不統(tǒng)一等問題，對(duì)臨床精準(zhǔn)研究產(chǎn)生了一定的阻礙作用，當(dāng)前靜脈血氨水平可聯(lián)合肝功能指標(biāo)、炎癥及影像學(xué)指標(biāo)等提高HE的檢出率，并且綜合患者多器官指征及自身精神狀態(tài)繼續(xù)評(píng)估，明確有無明顯的誘發(fā)因素，判別出靜脈血氨水平升高是否存在肝外因素，進(jìn)一步提高血氨水平與HE發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性。